Zolbetuximab联合化疗治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌期间的低白蛋白血症：一项需警惕的临床问题及其风险因素分析

《ESMO Gastrointestinal Oncology》：Hypoalbuminemia during zolbetuximab plus chemotherapy for claudin 18.2-positive advanced gastric cancer: a need for caution?

本综述聚焦于Zolbetuximab（靶向Claudin 18.2的单克隆抗体）联合化疗治疗CLDN18.2阳性晚期胃癌时诱发的严重低白蛋白血症（Hypoalbuminemia）。研究通过回顾性分析揭示了其发生机制可能与“on-target off-tumor”毒性相关，并识别出无全胃切除史、使用CAPOX方案、高BMI及早期恶心呕吐等关键风险因素，为临床监测与干预提供了重要依据。

　　

Introduction

Claudin 18异构体2（CLDN18.2）是一种紧密连接蛋白，在约40%的胃癌患者中过表达。Zolbetuximab是一种针对CLDN18.2的嵌合免疫球蛋白G1单克隆抗体，通过诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）发挥抗肿瘤作用。SPOTLIGHT和GLOW III期临床试验均证实，对于CLDN18.2阳性胃癌患者，Zolbetuximab联合化疗相比安慰剂联合化疗，能显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

胃肠道毒性，尤其是恶心和呕吐，已被公认为Zolbetuximab治疗最常见的不良反应。鉴于CLDN18.2在正常胃黏膜中也有表达，Zolbetuximab诱导的恶心呕吐被认为是一种“on-target off-tumor”毒性。低白蛋白血症在Zolbetuximab联合化疗期间也经常发生。对上述III期试验的整合分析发现，接受Zolbetuximab联合化疗的患者中，所有级别和≥3级低白蛋白血症的发生率分别为19.3%和3.8%，而安慰剂联合化疗组的发生率分别为10.1%和1.1%。日本的一项Zolbetuximab单药I期试验报告5.6%的患者出现3级低白蛋白血症，尽管当时研究者认为其与Zolbetuximab无关。此外，Zolbetuximab联合化疗导致任何级别外周水肿的发生率也高于单纯化疗。鉴于严重低白蛋白血症或外周水肿可能影响Zolbetuximab联合化疗的持续进行，甚至降低患者生活质量，本研究旨在确定Zolbetuximab联合化疗早期发生严重低白蛋白血症的可能风险因素。

Materials and methods

Study population

这项单机构、基于登记的研究在日本癌症研究基金会癌症研究所医院进行。纳入标准包括：（i）不可切除或转移性胃或胃食管结合部癌患者；（ii）经组织学证实的腺癌；（iii）确认CLDN18.2阳性状态[定义为使用VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx检测，≥75%的肿瘤细胞显示中度至强度的CLDN18膜染色]；（iv）接受Zolbetuximab联合化疗的患者。

Zolbetuximab的输注方案和后续的预用药在本医院有预先规定，所有患者均以相同方式给药。根据不良事件通用术语标准（CTCAE）第5.0版，从医疗记录中收集基线特征和任何级别的治疗相关不良事件。本研究经日本癌症研究基金会癌症研究所医院机构审查委员会批准（批准日期：2024年8月；登记号：2024-GB-095），并遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后续版本的伦理原则进行。研究免除了知情同意，但提供了选择退出的机会。

Statistical analyses

通过生成分类变量的频率和比例以及连续变量的中位数和范围来评估患者特征的汇总统计。为探索严重低白蛋白血症的潜在风险因素，低白蛋白血症根据以下标准定义：

• 血清白蛋白水平≤2.5 g/dl和/或从基线至第1周期第1天和第3周期第1天期间最大下降≥1.0 g/dl

• 血清白蛋白水平≤2.5 g/dl且从基线至第1周期第1天和第3周期第1天期间最大下降≥1.0 g/dl

• 从基线至第1周期第1天和第3周期第1天期间血清白蛋白水平最大下降≥1.0 g/dl

通过单变量逻辑回归模型计算比值比（OR）和相应的95%置信区间（CI）来确定低白蛋白血症发生率与临床病理特征之间的关联。使用Fisher精确检验比较发生和未发生严重低白蛋白血症患者的特征。所有统计分析均使用JMP 17.0.0软件进行。

Results

截至2025年3月31日，共有29名患者符合本研究条件。患者临床特征如表1所示。简要来说，45%的患者为男性，中位年龄62岁（范围30-81岁）。12名患者（41%）在化疗前接受过胃切除术（全胃切除术n=7；远端胃切除术n=2；近端胃切除术n=2；食管次全切除术n=1）。患者在诊断时很少进行幽门螺杆菌感染检测。基线中位血清白蛋白水平为4.0 g/dl（2.5-4.5 g/dl）（表2）。总体而言，治疗开始前，0级、1级、2级和3级低白蛋白血症的患者比例分别为55.2%、37.9%、6.9%和0%；而在第2周期期间，比例分别为10.3%、44.8%、37.9%和6.9%（图1A）。在第3周期第1天，0级、1级或2级低白蛋白血症的发生率分别为17.2%、37.9%和37.9%，未观察到3级低白蛋白血症。从开始Zolbetuximab联合化疗到数据截止日期的血清白蛋白水平变化如图1B所述。两名患有2级（2.0 g/dl）和3级（1.8 g/dl）低白蛋白血症的患者在第2周期停用了Zolbetuximab。一名在第2周期第1天出现3级低白蛋白血症的患者，在其血清白蛋白水平改善至2.9 g/dl后，于第5周期重新引入Zolbetuximab。然而，低白蛋白血症立即复发，患者血清白蛋白水平降至1.8 g/dl（图1B）。

总体而言，15名患者（51.7%）出现严重低白蛋白血症，定义为在第1周期第1天和第3周期第1天期间，血清白蛋白水平≤2.5 g/dl和/或从基线最大下降≥1.0 g/dl。总体而言，在Zolbetuximab联合化疗前接受过全胃切除术（OR 0.095, 95% CI 0.009-0.93）与发生严重低白蛋白血症的风险较低相关，而使用奥沙利铂和卡培他滨（CAPOX；OR 5.33, 95% CI 1.02-27.7）、体重指数（BMI）≥中位数（OR 10.08, 95% CI 1.81-55.9）、第1周期第1天输注Zolbetuximab期间因恶心和/或呕吐需要暂时中断（OR 10.0, 95% CI 1.79-55.6）以及第1周期期间任何级别的厌食症（OR 7.2, 95% CI 1.35-38.3）与在第1周期和第3周期第1天期间发生严重低白蛋白血症的风险较高相关（图2）。在22名未接受全胃切除术的患者中，有13名评估了诊断时是否存在胃炎。在9名基线胃炎患者中，4名（44.4%）出现严重低白蛋白血症，而所有4名无胃炎患者均出现严重低白蛋白血症（P=0.057）。此外，71%的严重低白蛋白血症患者在第3周期第1天之前出现任何级别的外周水肿，而未出现严重低白蛋白血症的患者中仅有15.4%出现该症状，差异显著（P=0.003）。改变严重低白蛋白血症的定义后进行类似分析，结果表明潜在风险因素的趋势相似。

共有11名患者在Zolbetuximab联合化疗期间接受了重复食管胃十二指肠镜检查。从第1周期第1天开始到重复内镜检查的中位时间为89天（范围27-168天）。内镜检查显示，8名患者部分胃黏膜出现糜烂和/或发红，其中6名患有严重低白蛋白血症。尽管病例9和17在诊断时胃炎不明显，但在低白蛋白血症发作期间观察到萎缩性胃炎、黏膜红斑和/或糜烂等发现。图3描绘了一名代表性患者（对应补充表S3中的病例编号23）的重复食管胃十二指肠镜检查结果。一名70岁男性的内镜检查显示胃体小弯处有一个1型原发性肿瘤，胃窦部黏膜萎缩（图3A和B）。活检标本显示中高分化腺癌，100%的癌细胞具有强烈的CLDN18膜表达（图3C和D）。经过三个周期的Zolbetuximab联合CAPOX治疗后，血清白蛋白水平从4.0 g/dl降至2.5 g/dl。在第1周期第1天后的第79天进行重复内镜检查，发现原发肿瘤残留，胃窦部黏膜弥漫性发红和水肿（图3E和F）。活检标本显示再生胃黏膜，无肠化生（图3G）。在再生上皮中观察到CLDN18表达（图3H）。非肿瘤性黏膜显示再生性小凹上皮伴有淋巴细胞浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润（图I）。局灶性肠化生显示CLDN18表达阴性（图J和K）。

在数据截止时，评估了24名患者的反应。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，在13名至少有一个可测量病灶的患者中，8名严重低白蛋白血症患者的客观缓解率（ORR）为87.5%（95% CI 50.7%至99.8%），5名无严重低白蛋白血症患者的ORR为60.0%（95% CI 22.9%至88.4%）（P=0.25）。

Discussion

本项初步研究调查了CLDN18.2阳性胃癌患者接受Zolbetuximab联合化疗期间低白蛋白血症的发生率。低白蛋白血症被认为是Zolbetuximab联合化疗期间的常见不良事件。然而，一定比例的患者患有伴有/不伴有外周水肿的严重低白蛋白血症，这可能导致Zolbetuximab联合化疗的中断。

因此，本研究探讨了严重低白蛋白血症的可能风险因素。相应地，无全胃切除术史或在第1周期Zolbetuximab联合化疗治疗开始时出现恶心、呕吐或厌食可能与低白蛋白血症的发生有关。在首次输注Zolbetuximab期间观察到的胃肠道毒性，包括恶心、呕吐或厌食，是Zolbetuximab在表达CLDN18.2的非恶性胃黏膜上引起的“on-target, off-tumor”毒性。因此，我们假设严重低白蛋白血症也可能是一种“on-target, off-tumor”毒性。据报道，首次给药后Zolbetuximab的最大血药浓度（Cmax）与胃肠道毒性的发生显著相关。因此，首次给药后的Cmax可能也与严重低白蛋白血症的发生有关，这是Zolbetuximab伴随胃肠道毒性的另一种可能的“on-target, off-tumor”毒性。因此，在Zolbetuximab联合化疗期间观察到的中度至重度胃肠道症状应连同血清白蛋白水平的变化一起被仔细监测。此外，CAPOX被确定为发生低白蛋白血症的风险因素。除了CAPOX和mFOLFOX6中后续Zolbetuximab剂量分别为每3周600 mg/m²和每2周400 mg/m²之外，对于骨架化疗方案之间的差异缺乏明确的解释，但我们的结果与先前的研究一致，那些研究显示无论是否使用Zolbetuximab，GLOW试验中低白蛋白血症的发生率均高于SPOTLIGHT试验。高于或等于中位数的BMI可能导致相对较高的Zolbetuximab剂量。因此，BMI可能是血流动力学参数更准确的估计指标。然而，需要在大规模队列中进行进一步调查以确定与发生严重低白蛋白血症相关的风险因素。

只有少数研究探讨了Zolbetuximab联合化疗后发生低白蛋白血症的潜在机制。鉴于胃癌患者的低白蛋白血症可能是多因素造成的，涉及胃部毛细血管渗漏综合征、各种细胞因子引起的全身炎症以及伴有恶病质的营养不良，确定接受Zolbetuximab联合化疗的患者发生低白蛋白血症的原因具有挑战性。

尽管应仔细考虑与疾病进展相关的低白蛋白血症的发生，但在早期治疗周期中，严重低白蛋白血症与对Zolbetuximab联合化疗的不良反应无关，这表明在大多数患者中，肿瘤进展在其发生中不起作用。遗憾的是，由于每个病例诊断时的疾病状况异质性，本研究未能通过内镜评估全面确认治疗前是否存在现有胃炎、非恶性胃黏膜上的CLDN18.2状态或是否存在幽门螺杆菌感染。有趣的是，一份病例报告根据Tc-99m白蛋白闪烁扫描术提示白蛋白通过胃黏膜丢失。此外，先前的一项研究报告称，CLDN18基因敲除小鼠由于胃酸泄漏和细胞因子上调导致胃pH值降低，从而引发萎缩性胃炎。考虑到正常胃黏膜持续强表达CLDN18.2，严重低白蛋白血症可能代表由Zolbetuximab诱导的胃肠道毒性。尽管在我们的队列中并未常规进行重复食管胃十二指肠镜检查，但萎缩性胃炎、胃黏膜红斑和/或糜烂的出现可能与严重低白蛋白血症的发生有关，这凸显了治疗期间重复进行食管胃十二指肠镜检查的临床重要性。此外，关于Zolbetuximab联合化疗诱导的黏膜损伤是否促进了严重低白蛋白血症的发生，目前仍存在知识空白，因为并非所有胃炎患者都出现严重低白蛋白血症。同样，CLDN18.2抑制与低白蛋白血症之间的关系也未完全明了，考虑到紧密连接不仅是简单的屏障，而且是包含CLDN18.2以外各种蛋白质的复杂多功能结构。

最重要的是，本研究首次强调在Zolbetuximab联合化疗治疗CLDN18.2阳性胃癌期间，需要警惕严重低白蛋白血症的发生，同时提出了严重低白蛋白血症的可能风险因素。低白蛋白血症的发生与Zolbetuximab联合化疗之间的关联，以及发生严重低白蛋白血症的机制，是一个重要的临床问题，我们计划通过一项前瞻性观察研究来解决。

我们的研究存在一些局限性。首先，回顾性性质和小样本量限制了我们对潜在混杂变量进行调整的能力，并且这些患者特征、治疗细节和疾病状况也是回顾性收集的。由于在全身性疾病治疗期间不常规进行内镜评估，发生严重低白蛋白血症患者的内镜检查结果细节需要进一步审查。此外，严重低白蛋白血症的定义不是预先指定的。应讨论血清白蛋白下降的最佳临界点，以便能够适当评估低白蛋白血症发生与Zolbetuximab联合化疗之间的关联。因此，我们的研究结果应谨慎解读。

Conclusion

本研究强调了Zolbetuximab联合化疗期间发生严重低白蛋白血症的临床意义，同时确定了其发生的可能风险因素。

Acknowledgements

我们深深感谢参与本研究的患者及其家属。

Funding

未声明。

Disclosure

作者声明不存在利益冲突。

Data sharing

本研究期间生成和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获取。