综述：缺氧驱动的代谢与分子重编程：从肿瘤微环境到治疗干预

《Pathology - Research and Practice》：Hypoxia-Driven Metabolic and Molecular Reprogramming: From Tumor Microenvironment to Therapeutic Interventions

本综述系统探讨缺氧（Hypoxia）在肿瘤微环境（TME）中的核心作用，重点分析缺氧诱导因子（HIF-1α/HIF-2α）介导的代谢重编程（如Warburg效应）、上皮-间质转化（EMT）、血管生成（VEGF）及治疗抵抗机制，为靶向缺氧通路的新型抗癌策略提供重要理论依据。

　　

HIF通路在癌症中的作用

缺氧诱导因子（HIF）家族是细胞应对低氧环境的核心调控者，尤其是HIF-1α和HIF-2α。在缺氧条件下，HIF-α亚基稳定并转移至细胞核，与HIF-1β（ARNT）形成二聚体，结合至靶基因的缺氧响应元件（HREs），激活一系列参与血管生成、糖酵解、细胞侵袭和转移的基因表达程序。这种机制使肿瘤细胞在低氧环境中得以适应和生存。

肿瘤进展与HIF1

缺氧在肿瘤发展中具有双重角色：轻度或急性缺氧促进细胞适应和存活，而严重或持续缺氧则引发凋亡。缺氧通过抑制质子转移和降低线粒体膜电位，减少ATP生成，进而激活Bak或Bax蛋白启动凋亡。但HIF的活化可上调抗凋亡基因，帮助肿瘤细胞逃避死亡，促进恶性进展。

肿瘤微环境中的缺氧

肿瘤微环境（TME）中的缺氧源于异常血管生成、快速增殖的肿瘤细胞的高耗氧率以及免疫细胞浸润。缺氧导致细胞内酸中毒，破坏Na⁺/K⁺梯度，引起膜去极化和线粒体功能障碍。肿瘤细胞在缺氧状态下释放化学吸引物如ET-1、ET-2、Sema3A和EMAPII，进一步重塑TME，促进肿瘤发展。

缺氧诱导的癌症进展

缺氧显著增强肿瘤细胞的转移能力。在结肠癌研究中，缺氧细胞与常氧细胞共培养时，IL-8表达上升，转移潜力增强。重组人IL-8可进一步促进转移，表明缺氧通过炎症因子驱动恶性行为。缺氧还与肿瘤异质性密切相关，推动癌细胞从常氧向缺氧状态转变。

缺氧介导的代谢改变

缺氧是Warburg效应（即有氧糖酵解）的关键驱动因素。HIF-1α稳定化上调己糖激酶、磷酸果糖激酶和乳酸 dehydrogenase（LDH）等糖酵解酶，即使氧气充足，肿瘤细胞也优先进行糖酵解产能。这种代谢重编程不仅满足能量需求，还提供生物合成前体，支持快速增殖。

靶向缺氧肿瘤：临床试验一览

多项临床策略尝试克服缺氧相关治疗抵抗。高压氧（HBO）与放疗联用可提高头颈部肿瘤局部控制率。间歇性常压高氧（95% O₂）能增强卡铂对肺癌的毒性。然而，缺氧区域的酸性环境阻碍药物递送和摄取，限制化疗效果。目前研究重点包括HIF抑制剂、缺氧激活前药及联合抗血管生成疗法。

缺氧诱导的放疗和化疗抵抗机制

缺氧通过多种机制导致治疗抵抗。HIF-1α增强DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）表达，促进辐射诱导DNA双链断裂（DSBs）修复。电离辐射本身可升高HIF-1α，形成耐药正反馈。缺氧还降低活性氧（ROS）生成，削弱放疗效果；并通过上调多药耐药蛋白（如P-gp）减少化疗药物积累。

新兴治疗模式：抗血管生成-免疫治疗联合

抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合是近年重大突破。抗VEGF/VEGFR信号不仅抑制血管生成，还可重塑缺氧和免疫抑制性TME，改善免疫细胞浸润，增强免疫治疗效果。IMbrave150试验证实，atezolizumab联合bevacizumab显著延长肝细胞癌患者的总生存和无进展生存，为联合策略提供有力证据。

结论与未来展望

缺氧深刻影响肿瘤生存、转移和侵袭能力。HIFs通路的激活调控血管生成（VEGF）、转移、EMT、葡萄糖转运体（GLUTs）和糖酵解酶表达，驱动肿瘤适应性和耐药性。靶向缺氧通路，包括开发HIF抑制剂、缺氧激活药物及联合免疫治疗，代表未来抗癌治疗的重要方向。进一步探索HIF信号与转移的分子机制，有望为改善患者预后提供新策略。