血清尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值(UHR)：美国老年人群衰弱患病率与死亡率的创新预测指标

《Lipids in Health and Disease》：The ratio of serum uric acid to high-density lipoprotein cholesterol as a predictor for frailty prevalence and mortality in the elderly U.S. adults

本研究针对老年衰弱这一重大公共卫生问题，创新性地探讨了血清尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值(UHR)与衰弱患病率及死亡率的关系。通过对NHANES数据库11,751名美国老年人的分析，发现UHR升高与衰弱风险增加呈线性相关(OR=1.07)，且在衰弱人群中与全因死亡率(HR=1.02)和心血管死亡率(HR=1.04)存在U型关系。饮食模式中介分析显示，膳食炎症指数(DII)介导了5.06%的UHR-衰弱关联。UHR作为新型炎症氧化应激标志物，为老年衰弱早期识别提供了简便有效的临床工具。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，衰弱已成为影响老年人生活质量的重要健康问题。衰弱是一种表现为生理功能下降、移动能力受损和生理储备耗竭的复杂综合征，使个体更容易出现跌倒、住院、认知障碍和死亡风险增加等不良健康结局。据统计，60岁及以上人群中超过10%受到衰弱影响，这不仅严重影响患者的生活质量，还给医疗系统带来沉重经济负担。

然而，衰弱并非不可逆转的状态，通过适当干预措施可以预防或改善。因此，识别与衰弱相关的决定因素对改善老年人健康结局至关重要。衰弱的发病机制复杂，其中慢性炎症和氧化损伤起着核心作用。尿酸(UA)作为嘌呤分解的最终代谢产物，与炎症过程和氧化失衡有着显著联系；而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则表现出抗炎和抗氧化作用。尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值(UHR)作为一种新型炎症和代谢指标，与代谢综合征、腹主动脉瘤、非酒精性脂肪肝和心脏病风险增加相关。

尽管UHR在临床实践中常规可测，具有简便、经济、可重复性高等优势，但其与美国老年人群衰弱发生率和死亡率的关系尚未得到探索。因此，探讨UHR的预测潜力对理论认识和医疗应用都具有重要意义。

本研究利用1999-2023年12个NHANES周期的数据，分析了11,751名参与者(加权n=3.646亿人)。UHR计算公式为[血清UA(mg/dL)/HDL-C(mg/dL)]×100%。衰弱评估采用49项缺陷累积指数，参与者需要回答至少39项。衰弱指数≥0.25被判定为衰弱。死亡率数据关联国家死亡指数至2019年12月31日。膳食模式通过地中海饮食评分、健康饮食指数-2020、阻止高血压饮食法指数、行星健康饮食指数美国和膳食炎症指数进行评估。

主要技术方法包括：利用NHANES复杂多阶段概率抽样设计获取全国代表性样本；采用加权多变量逻辑回归/Cox回归分析UHR与衰弱风险/死亡率的关系；使用限制性立方样条分析剂量反应关系；通过阈值分析确定UHR临界值；进行亚组相互作用检验；采用中介模型评估膳食模式的中介效应，所有分析均调整了人口统计学、生活方式、临床协变量和多种饮食评分。

UHR与衰弱的关联分析

研究发现，较高的UHR与衰弱风险增加相关，呈现线性关系(P_非线性=0.640)。在完全调整模型中，UHR每增加一个单位，衰弱风险增加7%(OR=1.07，95%CI：1.06-1.08)。三分位分析显示剂量依赖效应，T3与T1相比，衰弱OR=2.05。

UHR与死亡率的关系

在衰弱参与者(n=2,498；中位随访5.92年)中，UHR预测了更高的全因死亡率(ACM；HR=1.02，95%CI：1.01-1.03)和心血管死亡率(CVM；HR=1.04，95%CI：1.02-1.05)，两者均呈现非线性U型关系(P_非线性<0.001)，阈值分别为9.07(ACM)和9.54(CVM)。三分位分析显示，T3与T1相比，ACM的HR=1.28，CVM的HR=1.51。

阈值效应分析

阈值效应分析显示，UHR与衰弱风险之间无阈值效应(P_{似然比检验}=0.161)，但与ACM(P_{似然比检验}=0.002)和CVM(P_{似然比检验}=0.002)存在阈值效应。当UHR低于9.07时，与ACM呈负相关(HR=0.92)，高于9.07时呈正相关(HR=1.03)。类似地，UHR低于9.54时与CVM负相关(HR=0.89)，高于9.54时正相关(HR=1.04)。

亚组分析

UHR与衰弱的关联在女性(P_交互=0.016)、独居(P_交互=0.008)和饮酒者(P_交互=0.048)中更强。在衰弱参与者中，UHR与死亡率结局的关联在各亚组间未观察到交互作用。

膳食模式的中介作用

探索性中介分析显示，膳食模式在UHR与衰弱关联中起部分中介作用(1.35-5.06%)，其中DII的中介效应最大(5.06%)。UHR对衰弱风险的总效应为0.0057(95%CI：0.0051-0.0062)，DII、MED、DASHI、HEI-2020和PHDI-US的间接效应分别为0.0003、0.0002、0.0001、0.0002和0.0001。

敏感性分析

分割样本验证显示，UHR与衰弱的关联在推导集(1999-2008周期)和验证集(2010-2023周期)中保持一致，死亡率结局也呈现相似模式，证实了研究结果的稳健性和普适性。

本研究首次在美国老年人群中证实UHR是衰弱患病率和死亡率的独立预测因子。作为综合氧化应激和代谢失调的新型生物标志物，UHR为老年人群早期衰弱风险分层和干预提供了潜在靶点。UHR与衰弱风险的线性关系以及死亡率的U型关系，揭示了其在低水平和高水平可能通过不同病理生理机制影响健康结局。

在低UHR水平，尿酸降低可能削弱细胞外抗氧化能力，而高HDL-C在衰弱老年人中可能功能失调，促进内皮功能障碍，从而增加死亡率风险。在高UHR水平，过量尿酸通过黄嘌呤氧化酶激活产生ROS，放大内皮功能障碍和肌肉消耗，低HDL-C进一步加剧炎症级联反应。

膳食模式的中介作用提示抗炎饮食可作为辅助策略，但直接效应仍占主导地位。未来研究应通过随机试验验证UHR靶向干预的因果关系和疗效，并探索遗传修饰因子在多组学框架中的作用。

UHR作为常规可测、经济有效的生物标志物，在老年医学实践中具有重要应用价值，可整合到衰弱预测模型中，指导抗氧化或脂质调节治疗，为老龄化社会的健康管理提供新思路。