国际队列研究揭示：估算小而密低密度脂蛋白胆固醇（E-sdLDL-C）在心血管风险评估中优于传统脂质标志物

《Lipids in Health and Disease》：Superior prognostic value of estimated small dense LDL cholesterol for cardiovascular risk assessment: evidence from international cohort studies

为解决临床实践中直接测量小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）困难的问题，研究人员基于CHARLS和UK Biobank两大国际队列，系统评估了Sampson公式估算的sdLDL-C（E-sdLDL-C）对心血管疾病（CVD）风险的预测价值。研究发现，E-sdLDL-C能独立预测CVD风险，且在预测性能上显著优于LDL-C、non-HDL-C、TRL-C及ApoB等传统脂质参数，为临床风险分层提供了实用、可及的新指标。

　　

心血管疾病（CVD）是全球死亡的首要原因，其中缺血性心脏病和脑卒中分别位居第一和第三位。尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）等传统脂质参数已广泛应用于临床风险评估，但越来越多的证据表明，小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）——一种致动脉粥样硬化作用更强的低密度脂蛋白亚类——在预测CVD事件方面可能具有更优的性能。然而，直接测量sdLDL-C的技术（如超速离心法、电泳法、核磁共振波谱法等）操作复杂、成本高昂，且缺乏标准化流程，限制了其在常规临床实践，尤其是基层医疗机构中的广泛应用。

为了解决这一临床痛点，多项估算公式被开发出来，其中由Sampson等人提出的、仅需常规血脂指标（总胆固醇TC、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C和甘油三酯TG）即可计算的估算公式最为常用。但估算的sdLDL-C（E-sdLDL-C）其临床相关性，特别是在预测心血管风险方面的价值，仍需在大型、多样化人群中得到验证。

在此背景下，由Yichen Ma、Xiaobing Zhai等研究人员组成团队，在《Lipids in Health and Disease》上发表了题为“Superior prognostic value of estimated small dense LDL cholesterol for cardiovascular risk assessment: evidence from international cohort studies”的研究论文。该研究利用中国健康与养老追踪调查（CHARLS, n=8,112）和英国生物银行（UK Biobank, n=321,310）两个大型国际队列，深入探讨了E-sdLDL-C与 incident CVD（包括缺血性心脏病和脑卒中）的关联，并系统比较了其与传统脂质参数在风险预测方面的性能。

为了开展这项研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：研究基于CHARLS和UK Biobank两个大型前瞻性队列的基线及长期随访数据（中位随访时间分别为7年和14.26年）；利用Sampson方程，通过常规血脂指标（TC、HDL-C、TG）计算得到E-sdLDL-C；临床结局（CVD、缺血性心脏病、脑卒中）的确定在CHARLS中依靠自我报告的医生诊断，在UK Biobank中则基于ICD-10编码的住院记录；采用多变量Cox比例风险模型评估E-sdLDL-C与结局的关联，并针对多种混杂因素进行调整；使用Harrell's C-index和连续净重新分类改善指数（NRI）评估模型预测性能的增量价值；通过Kaplan-Meier曲线、限制性立方样条（RCS）、亚组分析、交叉分类模型等多种敏感性分析验证结果的稳健性。

研究结果

1. E-sdLDL-C升高与CVD发病率增加显著相关

Kaplan-Meier分析显示，在两个队列中，根据特定临界值划分的E-sdLDL-C高水平组，其累积CVD发病率均显著高于低水平组（log-rank P<0.05）。

多变量Cox回归分析进一步证实，在调整了年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、多种共病（如高血压、糖尿病）和社会经济因素后，高E-sdLDL-C水平仍然是CVD事件的独立风险因素（CHARLS: HR 1.21; UKB: HR 1.24）。

2. E-sdLDL-C的预测价值优于传统脂质参数

研究将E-sdLDL-C与直接LDL-C、non-HDL-C、富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇（TRL-C）及ApoB进行了直接比较。在分别包含各脂质参数的模型中，E-sdLDL-C显示出最高的风险比（HR）。更重要的是，即使在模型中同时调整了这些传统脂质参数，E-sdLDL-C与CVD的关联仍然保持统计学显著性，表明其提供了独立于传统脂质的增量预测信息。

3. E-sdLDL-C显著改善模型预测性能

模型性能评估显示，在UK Biobank队列中，将E-sdLDL-C加入基础模型后，预测CVD、心脏事件和脑卒中的C-index均显著提高（所有P<0.001），连续NRI也显示出显著的改善（CVD的NRI为15.29%）。在CHARLS队列中也观察到了类似的改善趋势，尤其是在脑卒中的预测上（NRI为16.49%）。而其他传统脂质参数带来的改善则相对有限或不一致。

4. 关联强度存在性别和人群差异

亚组分析揭示了一个重要现象：E-sdLDL-C与CVD风险的关联在男性中强于女性（交互作用P值分别为0.042和0.02）。此外，在中国CHARLS队列中，E-sdLDL-C与脑卒中的关联（HR 1.42）似乎强于与心脏疾病（定义更广泛）的关联（HR 1.10）；而在UK Biobank队列中，其与缺血性心脏病（定义更特异）的关联（HR 1.29）则强于与脑卒中的关联（HR 1.09）。

5. 敏感性分析证实结果的稳健性

一系列敏感性分析均支持主要结论的可靠性。交叉分类模型表明，即使传统脂质水平正常，高E-sdLDL-C仍会带来较高的CVD风险。

按E-sdLDL-C四分位数分组后，风险呈现出明显的剂量反应趋势。限制性立方样条分析总体上支持E-sdLDL-C与CVD风险之间存在正相关。在UK Biobank的子样本中，使用核磁共振（NMR）直接测得的sdLDL-C也得出了与E-sdLDL-C高度一致的结论，验证了估算方法的有效性。

结论与讨论

本研究通过两大国际队列的证据表明，利用Sampson公式通过常规血脂面板估算得到的E-sdLDL-C，是心血管疾病（包括缺血性心脏病和脑卒中）的独立预测因子，其预测性能优于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇（TRL-C）和载脂蛋白B（ApoB）等传统脂质参数。

其重要意义在于：临床实用性：该研究为在无法直接测量sdLDL-C的常规临床场景（特别是资源有限的基层医疗机构）中，提供了一种实用、经济且易于获取的替代方案。医生仅需利用现有的血脂化验单（TC、HDL-C、TG）即可计算出E-sdLDL-C，从而更精准地识别出那些传统血脂指标正常但仍处于高风险状态的患者。风险分层价值：E-sdLDL-C有助于发现残余心血管风险。研究发现，即使患者正在接受降脂治疗（如他汀类药物），E-sdLDL-C仍能预测风险，提示它可能是一个在他汀治疗后仍需关注的重要指标。推动精准医疗：研究发现的性别差异（男性关联更强）提示了血脂代谢和心血管风险存在性别特异性的病理生理机制，未来制定预防策略时或需考虑性别因素。

总之，这项研究有力地论证了E-sdLDL-C作为一种新型计算生物标志物的巨大潜力。将其整合到常规血脂评估中，有望优化心血管风险分层策略，助力早期识别高危个体，并为开展更精准、更及时的靶向干预措施提供依据，最终改善患者预后。