儿童药物清除路径的年龄依赖性转变：基于PBPK模型揭示肝代谢主导性在4岁以下患儿中的适用边界

本研究针对儿科药物剂量预测中“以成人主导清除路径直接外推至儿童”的潜在风险，通过构建生理药代动力学（PBPK）模型，系统模拟460种虚拟药物在4岁以下儿童中的清除路径动态变化。研究发现，当成人肝代谢贡献占比为90%时，多数酶底物在儿童期仍以肝代谢为主导；但占比降至70%时，肾小球滤过（GFR）在多数年龄段成为主要清除途径。该研究强调需根据药物特性与酶成熟模式个体化调整儿科剂量策略，避免清除率低估。

　　

在儿科药物治疗中，精准确定药物剂量一直是个巨大挑战。儿童并非缩小的成人，其生理系统处于快速发育阶段，药物在体内的代谢和清除方式与成人存在显著差异。然而，由于伦理和实操困难，儿童药物临床试验数据往往匮乏，导致许多药物在儿童中的使用属于“超说明书用药”。目前，一种常见的儿科剂量预测方法是：如果某种药物在成人中主要通过肝脏代谢清除，那么就根据肝脏代谢酶的成熟度来缩放（Scaling）儿童的全身血浆清除率（CL_p,tot）。这种方法看似简便，但却隐藏着一个关键假设——在儿童体内，肝脏代谢依然是该药物最主要的清除途径。这个假设真的始终成立吗？

答案可能是否定的。现实中的例子敲响了警钟：对乙酰氨基酚（Paracetamol）和丙泊酚（Propofol）在成人中主要经由葡萄糖醛酸化（UGT酶介导）代谢，但在新生儿和婴儿期，磺化（Sulfation）和羟基化（Hydroxylation） respectively 成为了更主要的途径。同样，咖啡因（Caffeine）在成人中主要被代谢，而在生命第一个月内，肾脏排泄却占据了主导。这些案例表明，在儿童早期，由于不同清除途径（如肝脏代谢 vs. 肾脏滤过）的成熟速度不同，成人时期的“次要”清除途径完全可能逆袭成为儿童时期的“主力军”。如果剂量预测时忽略了这种“主导权更迭”，就会低估儿童的总清除率，从而导致给药剂量不足，影响疗效。

为了系统性地探索这一问题，来自荷兰莱顿大学等机构的研究团队在《Pharmaceutical Research》上发表了他们的最新研究。他们问道：对于一个在成人中主要依靠肝脏代谢清除的药物，在4岁以下儿童中，肝脏代谢这条路是否还能一直保持“主导地位”？其“主导权”的稳定性又受哪些因素影响？

为了回答这些问题，研究人员并未使用具体的真实药物，而是别出心裁地采用了基于生理的药代动力学（Physiologically-Based Pharmacokinetic, PBPK）建模方法，创建了一个高度可控的“虚拟实验室”。他们构建了460种“虚拟药物”，这些药物在成人中的清除特性被预设为两种情景：90%依靠肝脏代谢（剩余10%通过肾小球滤过GFR清除）或70%依靠肝脏代谢（剩余30%通过GFR清除）。这些虚拟药物还拥有不同的未结合药物分数（f_u，从1%到99%），并分别“设定”为16种常见药物代谢酶（如CYP1A2, CYP3A4, UGT1A1, UGT2B7, SULT1A1等）的底物，这些酶各有其独特的、从文献中获取的年龄特异性成熟因子（Maturation Factor, MF）。研究团队随后将这些药物在一个虚拟人群（包括1名典型成人和7名典型儿科个体，年龄从1天到4岁）中进行模拟，计算每个年龄段个体中肝脏代谢和肾脏滤过对总清除率的相对贡献，即“代谢分数”（fraction metabolized）的变化。

关键技术方法概览

本研究核心是基于生理的药代动力学（PBPK）建模分析。研究人员在R语言环境中建立了整合肝代谢和肾小球滤过（GFR）的PBPK模型框架。肝代谢清除率（CLp_h）采用分散模型（Dispersion Model）计算，纳入未结合药物分数（f_u）、全肝内在清除率（CL_int）、血浆-血液浓度比（BP）和肝血流量（Q_h）等参数。肾清除率（CLp_gf）计算为GFR与f_u的乘积。虚拟人群的生理参数（如体重、身高、肝重量、肝微粒体蛋白含量、血浆蛋白浓度、心输出量、GFR等）均采用已发表的年龄特异性公式进行估算。药物代谢酶的成熟度数据来源于Simcyp?数据库或文献。通过系统改变药物属性（f_u、主要代谢酶类型、成人肝代谢贡献比例）和系统参数，模拟计算不同年龄下各清除途径的贡献度。

研究结果

1. 酶成熟度与蛋白结合率对代谢分数的影响

研究人员首先模拟了药物仅与人类血清白蛋白（HSA）结合，且其代谢酶在儿童各年龄段保持恒定成熟度（即“扁平”成熟曲线）的理想化情景。

结果清晰地显示，酶成熟度（MF）和未结合药物分数（f_u）是驱动儿童体内代谢分数变化的关键因素。当成人肝代谢贡献为90%时，即使酶的成熟度降至成人水平的25%，肝代谢在4岁以下儿童中仍能保持主导地位。只有当酶成熟度极低（≤5%）时，肾小球滤过（GFR）才会在所有年龄段成为主导清除途径。然而，当成人肝代谢贡献为70%时，情况则大不相同。此时，只要酶成熟度降至≤75%，GFR就会在1至4岁儿童中成为主导途径；若酶成熟度降至25%，则GFR在所有4岁以下儿童中均占主导。此外，研究还发现，蛋白结合率高的药物（即f_u低），其肝代谢贡献的下降更为明显，这是因为年龄相关的血浆蛋白浓度变化对肝代谢清除率（CLp_h）的影响大于对肾清除率（CLp_gf）的影响。其他系统特异性参数（如GFR、Q_h等）的 maturation 对代谢分数相对贡献的影响较小。

2. 真实代谢酶底物的代谢分数变化

接下来，研究者将虚拟药物设定为16种真实代谢酶的底物，并应用了这些酶真实的、非扁平的年龄依赖性成熟曲线。

结果显示，对于成人肝代谢贡献为90%的药物：

• •
  大多数酶（如CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4等）的底物，其肝代谢在整个儿童期均保持主导地位。
• •
  但对于CYP2A6和UGT1A1的底物，在6月龄以下或2周龄以下的儿童中，GFR几乎完全取代肝代谢成为主导清除途径。
• •
  对于UGT2B7的底物，肝代谢和GFR的贡献在4岁以下儿童中围绕50%波动，对于f_u较低的药物，GFR在6月龄至4岁期间往往更占优势。

对于成人肝代谢贡献为70%的药物：

• •
  肝代谢仅对CYP2C8、CYP2C9和SULT1A1的底物能在儿童期保持主导。
• •
  对于其他大多数酶的底物，肝代谢的贡献在儿童期的部分年龄段会降至50%以下，GFR成为主导途径。
• •
  同样，对于CYP2A6和UGT1A1的底物，GFR在低龄儿童中几乎完全主导清除。

研究结论与意义

本研究通过系统的PBPK模拟，清晰地界定了几种关键情景，警示我们在儿科药物剂量预测中直接套用成人主导清除路径进行缩放的风险。

主要结论可归纳为：

1. 1.
   肝代谢主导性的稳定性存在临界点：成人肝代谢贡献率为90%时，其主导性在儿童期相对稳健；但当贡献率降至70%时，其主导性极易被更早成熟的肾小球滤过所取代，尤其是在生命早期。
2. 2.
   风险酶谱：研究识别出特定代谢酶（如CYP2A6, UGT1A1, UGT2B7）的底物，其药物在儿童中发生清除主导路径“切换”的风险更高。咖啡因（成人中约70-80%经CYP1A2代谢）临床观察到的新生儿期肾排泄主导现象，与本研究模拟结果高度吻合，验证了模型的预测能力。
3. 3.
   对儿科剂量策略的指导意义：
   • •
     精准缩放：在肝代谢仍能保持主导地位的年龄段和药物特性组合下，基于该路径的清除率缩放方法是适用的。
   • •
     风险预警与策略调整：在肝代谢无法保持主导地位的情景下（尤其是成人肝代谢贡献率低且代谢酶成熟缓慢），若仍沿用成人主导路径缩放，将系统性地低估儿童总血浆清除率，导致剂量不足。此时，必须采用更综合的方法（如全文采用的PBPK方法），同时考虑所有潜在清除途径（包括可能“逆袭”的次要途径）的 maturation，才能实现准确的剂量预测。
   • •
     安全性考量：研究还提示，当清除主导路径在儿童期发生切换时，若儿童恰好存在切换后那条路径的功能障碍（如肾清除主导时出现肾功能不全），其对药物暴露量的影响可能远大于基于成人代谢主导特性所预期的程度，这在临床用药中需格外警惕。

总之，这项研究强调了儿科药代动力学的动态复杂性，为推动更精细化、个体化的儿童用药剂量策略提供了重要的理论依据和实用的决策边界。它告诉我们，为儿童量身定制药物剂量，需要更深入地理解药物特性与发育生理之间复杂的相互作用，而不能简单地“复制粘贴”成人的模式。未来，该研究框架还可扩展至包含其他清除途径（如肾小管分泌）或特定人群（如早产儿），以提供更全面的指导。