CTLA-4、PD-1与PD-L1在乳腺癌血液表达中的预后与诊断价值：系统综述与临床意义

《Hormones & Cancer》：Blood expression of CTLA-4, PD-1, and PD-L1 as potential prognostic and diagnostic markers for breast cancer: a systematic review

本研究针对乳腺癌缺乏有效诊断与预后标志物的临床难题，系统评估了免疫检查点CTLA-4、PD-1及PD-L1在血液中的mRNA表达水平。通过对7项研究（1328例患者）的系统分析，发现乳腺癌患者外周血中三者表达均显著上调，且高表达与不良预后相关。研究创新性提出联合检测多种免疫检查点可提升乳腺癌风险分层效能，为免疫治疗靶点选择提供了重要循证依据。

　　

乳腺癌作为全球女性第二大癌症相关死因，其诊疗仍面临严峻挑战。尽管近年来治疗手段不断进步，但缺乏可靠的诊断与预后生物标志物导致许多患者错失最佳治疗时机。尤其令人担忧的是，早期乳腺癌症状隐匿，确诊时往往已进展至中晚期，治疗效果大打折扣。更棘手的是，肿瘤细胞能通过免疫逃逸机制躲避机体免疫监视，其中免疫检查点分子扮演着关键角色。

在这背景下，来自伊朗伊斯兰阿扎德大学大不里士分校的Mina Niusha团队将目光投向了三个重要的免疫检查点：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1。这些分子如同免疫系统的"刹车装置"，当它们过度表达时，会抑制T细胞活性，为肿瘤生长创造有利条件。虽然已有研究关注这些分子在肿瘤组织中的表达，但血液中的表达情况及其临床价值尚不明确。

为解答这一科学问题，研究人员开展了一项系统综述研究，论文发表在《Discover Oncology》。他们系统检索了2010年7月至2022年7月间PubMed、EMBASE等四大数据库的相关文献，最终纳入7项符合标准的研究，涵盖1328例乳腺癌患者。这些研究均采用实时荧光定量PCR（Real-Time PCR）技术检测外周血单核细胞（PBMCs）中目标基因的mRNA表达水平。

研究设计与方法上，团队制定了严格的文献纳入与排除标准，使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）进行质量评价，确保纳入研究的方法学可靠性。数据提取涵盖作者、发表年份、样本量、人群特征、检测方法等关键信息，并对偏倚风险进行系统评估。

3.1 研究筛选结果

从最初检索到的44篇文献中，经过标题摘要筛选和全文评估，最终7项研究符合纳入标准。这些研究发表时间跨度为2010-2020年，涉及伊朗、中国、日本和卡塔尔等多个人群。

3.2 研究基本特征

纳入研究样本量从20例到594例不等，均采用Real-Time PCR检测技术。质量评分均超过6分，表明方法学质量可靠。不同研究在人群选择、癌症分期等特征上存在差异，为结果分析提供了多角度证据。

3.3 CTLA-4表达分析

四项研究分析了CTLA-4的表达情况。Khalife等发现乳腺癌患者无论是否经植物血凝素（PHA）刺激，CTLA-4表达均显著高于健康对照（p<0.03）。Jaberipour研究显示早期乳腺癌患者CTLA-4表达较健康对照升高16倍（p=0.0006），转移患者升高12倍（p=0.0007）。然而日本和卡塔尔的两项研究未发现显著差异，可能与样本量较小有关。

3.4 PD-1表达分析

中国学者Fang等发现乳腺癌患者PD-1 mRNA水平显著高于良性肿瘤组和健康组（p=0.001），受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）达0.84。日本Noda研究证实PD-1高表达与总生存期（OS）降低显著相关（p<0.01），且与淋巴结转移有关。但Kawaguchi和Elashi的研究未发现显著差异。

3.5 PD-L1表达分析

日本Masuda研究发现PD-L1低表达与更差的无复发生存期相关。Kawaguchi研究显示转移性乳腺癌患者PD-L1表达显著高于健康对照（p=0.003）。卡塔尔研究也发现原发性乳腺癌患者PD-L1表达显著升高（p<0.05）。

讨论部分指出，乳腺癌诊断延迟仍是临床面临的重大挑战，特别是在公共卫生服务体系中更为明显。传统的预后指标如肿瘤分期虽能预测预后，但无法指导治疗方案选择。本研究首次系统评估了血液中三种免疫检查点的综合表达模式，发现它们不仅可作为诊断标志物，更重要的是与临床预后密切相关。

特别值得关注的是，研究发现联合检测多个免疫检查点比单一指标更具临床价值。例如，PD-1表达对乳腺癌诊断显示出较高的敏感度（78.8%）和特异度（80.5%），而PD-L1低表达则提示更差的复发风险。这种多指标联合评估策略为个体化治疗提供了新思路。

研究结论强调，乳腺癌患者外周血中CTLA-4、PD-1和PD-L1的mRNA表达均显著升高，且与疾病进展和不良预后密切相关。虽然单一指标的预测价值有限，但三种免疫检查点的联合检测为乳腺癌的早期诊断、预后评估和免疫治疗靶点选择提供了新的方向。这一发现不仅深化了对乳腺癌免疫逃逸机制的理解，也为临床实践提供了实用的生物标志物检测方案。

这项研究的创新之处在于将血液检测与免疫检查点理论相结合，避免了组织活检的创伤性，为乳腺癌的动态监测提供了便利。未来研究可进一步探索这些标志物与免疫治疗响应的关系，推动乳腺癌精准医疗的发展。