多组学分析揭示LGALS1(Galectin-1)通过靶向上皮/内皮细胞成为肾透明细胞癌治疗新靶点

《Hormones & Cancer》：Multi-omics analysis identified LGALS1 (Galectin-1) as a novel therapeutic target for clear cell renal cell carcinoma via targeting epithelial or endothelial cells

本研究针对肾透明细胞癌(ccRCC)病理机制不明的临床难题，通过整合转录组学、蛋白质组学、单细胞测序和临床验证数据，系统证实LGALS1(Galectin-1)在ccRCC中显著高表达且与不良预后密切相关。研究发现LGALS1主要在内皮细胞和上皮细胞中异常活化，通过调控EMT、mTORC1等信号通路促进肿瘤进展，为开发新型靶向治疗策略提供了重要理论依据。

　　

肾细胞癌作为泌尿系统常见恶性肿瘤，每年在全球造成数十万例新发病例。其中肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)约占肾脏恶性肿瘤的85%，因其早期症状隐匿、易发生转移、对传统放化疗不敏感等特点，成为临床治疗的难点。尽管靶向VHL-HIF轴的治疗策略为晚期患者带来希望，但多数患者最终会产生耐药，导致预后不佳。探索ccRCC新的分子标志物和治疗靶点，成为当前研究的重要方向。

在这一背景下，上海交通大学医学院附属第一人民医院泌尿外科团队在《Discover Oncology》发表了题为"Multi-omics analysis identified LGALS1(Galectin-1) as a novel therapeutic target for clear cell renal cell carcinoma via targeting epithelial or endothelial cells"的研究论文。该研究通过多组学整合分析策略，系统揭示了半乳糖凝集素-1(Galectin-1, LGALS1)在ccRCC中的关键作用。

研究人员采用TCGA-KIRC数据库的RNA测序数据、CPTAC蛋白质组学数据、GSE159115单细胞RNA测序数据集以及93例ccRCC患者临床样本，通过差异表达分析、生存分析、单细胞测序分析等技术手段，全面评估了LGALS1在ccRCC中的表达特征和临床意义。

关键实验方法概述：研究利用TCGA数据库539例ccRCC和72例正常组织RNA测序数据，采用TPM标准化和limma包进行差异表达分析；通过UALCAN平台分析CPTAC蛋白质组学数据；使用Seurat包处理GSE159115单细胞测序数据；对93例手术切除的ccRCC组织及87例癌旁组织进行免疫组化验证，采用组织芯片技术及Proteintech抗体进行染色评分。

3.1 LGALS1在ccRCC中的mRNA表达与预后相关性

TCGA-KIRC数据分析显示，LGALS1在肿瘤组织中的表达显著高于正常组织(p<2.22×10^-16)，配对分析进一步证实了这一差异(p<7.7×10^-12)。生存分析表明LGALS1高表达患者总生存期(OS)显著缩短。单因素和多因素Cox回归分析均证实LGALS1是ccRCC的独立危险因素。

3.2 LGALS1在ccRCC中的蛋白表达与预后相关性

CPTAC蛋白质组学分析显示，LGALS1及其磷酸化形式在肿瘤组织中均显著高表达。在不同分级和分期患者亚组中，LGALS1蛋白水平均显著高于正常组织，表明其在ccRCC进展中的持续作用。

3.3 LGALS1在ccRCC样本中的表达与临床相关性验证

免疫组化结果显示肿瘤组织LGALS1表达显著高于癌旁组织(p<0.001)，中位IHC评分分别为1.013和0.264。临床数据分析证实LGALS1高表达组OS较差(p<0.0001)，ROC曲线下面积为0.9388。多因素分析显示年龄、TNM分期和LGALS1表达是影响预后的独立因素。

3.4 ccRCC中的单细胞RNA测序分析

单细胞测序揭示了LGALS1在ccRCC组织中的细胞分布特征，发现其在内皮细胞和上皮细胞中表达尤为突出。与正常组织相比，肿瘤来源的内皮细胞和上皮细胞LGALS1表达显著上调。

3.5 LGALS1在ccRCC内皮细胞中的表达与通路

肿瘤内皮细胞LGALS1表达显著高于正常内皮细胞。通路富集分析显示高表达LGALS1的内皮细胞与上皮-间质转化(EMT)、脂肪酸代谢、氧化磷酸化等通路相关。GO分析表明这些细胞可能参与生长因子结合、细胞因子结合等功能。

3.6 LGALS1在ccRCC上皮细胞中的表达与通路

肿瘤上皮细胞LGALS1表达显著高于正常上皮细胞。KEGG通路分析显示高LGALS1上皮细胞激活mTORC1信号、干扰素-γ反应、TNF-α信号等通路。GO分析提示电子转移活性、NADH脱氢酶活性等功能可能参与其中。

本研究通过多组学整合分析，首次系统证实了LGALS1在ccRCC中的关键作用。研究发现LGALS1在转录水平和蛋白水平均显著高表达，且与患者不良预后独立相关。更重要的是，单细胞测序技术精确定位了LGALS1的异常表达主要发生于内皮细胞和上皮细胞，并揭示了其可能通过调控EMT、代谢重编程等通路促进肿瘤进展的机制。

该研究的创新性在于将传统组学分析与单细胞技术相结合，从细胞层面解析了LGALS1的功能异质性。发现LGALS1在内皮细胞中富集于血管生成相关通路，在上皮细胞中与mTORC1等经典肿瘤通路相关，这为理解ccRCC的高度血管化特征和代谢异常提供了新视角。此外，LGALS1与免疫微环境的潜在关联也为其作为免疫治疗联合靶点提供了理论依据。

研究的局限性在于临床样本主要来源于亚洲人群，且缺乏机制验证实验。未来需要更大规模的多中心研究验证LGALS1的临床价值，并通过功能实验深入探索其具体作用机制。特别是LGALS1在ccRCC代谢重编程和免疫调节中的具体功能，以及其与现有靶向药物的协同作用，都值得进一步研究。

总之，该研究不仅为ccRCC提供了新的预后标志物和潜在治疗靶点，更重要的是展示了一种多组学整合的研究范式，为复杂疾病的分子机制解析和精准治疗策略开发提供了重要参考。LGALS1靶向药物的研发可能为ccRCC患者提供新的治疗选择，特别是对于现有治疗耐药的患者群体具有重要意义。