综述：降低局部晚期直肠癌新辅助治疗中肠道毒性的策略

《Hormones & Cancer》：Strategies to reduce intestinal toxicity in neoadjuvant management of locally advanced rectal cancer

本综述系统探讨了局部晚期直肠癌（LARC）新辅助治疗中肠道毒性的管理策略。文章聚焦于放疗技术（如IMRT、VMAT）、剂量限制（如V15、V50）、适应性策略（如IGRT、MR-linac）及营养支持等关键领域，旨在平衡治疗强度与患者生活质量（QoL），为优化LARC个体化治疗方案提供了重要参考。

　　

引言

直肠癌是全球第八大常见癌症，其年龄标准化发病率和死亡率分别为7.1和3.1。局部晚期直肠癌（LARC）的标准多模式治疗通常包括新辅助（术前）放化疗（CRT），随后进行直肠切除术。随着癌症幸存者数量的增加，提高患者生活质量（QoL）已成为LARC管理的重要目标。治疗方案的异质性，包括肿瘤生物学和患者特异性因素的差异，凸显了个性化治疗方法的必要性。手术，特别是全直肠系膜切除术（TME），仍然是根治性治疗的基石。历史研究表明，即使进行了TME，术前放疗也能提高局部控制率。因此，数十年的临床试验已将放疗的角色从辅助治疗转向新辅助治疗。长疗程（45-50.4 Gy，分次剂量1.8-2 Gy）氟尿嘧啶类新辅助放化疗与辅助放化疗或单纯常规放疗相比，带来了更好的局部控制。然而，这种方法伴随着肠道毒性，这是由于解剖学限制和高放射敏感性的肠粘膜不可避免地包含在三维适形放疗（3DCRT）野内。急性放射诱导症状的表现与随后发生的慢性并发症密切相关，这些并发症深刻影响患者的生活质量指标。短程放疗方案（5x5 Gy）是新辅助治疗的另一种方法，其肿瘤缩小的局部效果较弱，但急性毒性也较不明显。近年来，传统的手术模式受到挑战，人们对LARC的非手术治疗方案兴趣日益增长。对于对新辅助治疗产生完全临床反应的、经过严格选择的依从性好的患者，特别是那些手术风险高的老年患者，提供了避免手术的选择。为了最大化化疗和放疗联合治疗的疗效，研究探索了强化新辅助治疗策略。作为回应，研究人员探索了总新辅助治疗（TNT），即在直肠切除术前以不同的新辅助顺序整合化疗和放疗，它正日益被认为是LARC的主要治疗方法。TNT可能提高病理完全缓解（pCR）率，这与改善的无病生存率和实现器官保留的潜力相关。在RAPIDO试验中，当短程放疗到手术的间隔时间延长时，或在PRODIGE 23试验中联合化疗强化时，pCR率几乎翻倍。此外，包含3个月新辅助mFOLFIRINOX方案的PRODIGE 23方案的长期结果显示，作为次要终点，首次在任何TNT试验中显示出可能的总生存优势。尽管实现pCR是LARC管理的关键结果，但它通常不转化为生存获益。虽然CAO/ARO/AIO-12试验中，以长程放化疗开始的TNT提供了最高的缓解率，但对长期毒性的担忧仍然存在，因为一半的患者在3年时经历了1-2级晚期毒性，尽管严重毒性不常见。相比之下，RAPIDO试验发现TNT与标准新辅助放化疗在晚期毒性或生活质量方面没有显著差异。这些发现强调了根据患者个体目标定制TNT策略的重要性。肠道放射毒性，更具体地称为放射诱导肠道损伤（RIID），是一种粘膜炎，可引起肠病，是LARC治疗中普遍存在且常常使人衰弱的并发症。尽管患病率估计不确定且多变，但高达五分之一的直肠癌患者经历高级别（≥3级）晚期胃肠道毒性。最常见的表现包括大便和气体失禁、腹泻，以及较少见的疼痛、出血、梗阻。重要的是，盆腔恶性肿瘤中长期肠功能障碍的发生率很高，可达90%，这可能影响生活质量。这些副作用的处理具有挑战性且主要是对症治疗，范围从生活方式调整到内镜或放射介入治疗。目前，三维适形放疗（3DCRT）是标准的新辅助放疗技术，而更复杂的手段尚未显示出生存优势。然而，平衡旨在根除疾病的积极治疗与保护患者生活质量已成为一项微妙的努力。因此，已经转向采用更先进的治疗投照技术，旨在提高疗效和减少毒性。值得注意的是，一项关于已研究干预措施的Cochrane综述表明，先进放疗对减少胃肠道症状的益处是不确定的。此外，除了从二维（2D）转向三维适形（3DCRT）放疗计划外，任何其他干预措施（无论是药理学还是非药理学）的获益支持证据的价值都是不确定的、低的或非常低的。这可能是由于方法学局限性和异质性所致。总体而言，针对直肠癌的阳性研究结果不显著，证据强度可能不会提高，除非进行更多的随机研究。因此，本综述重点探讨降低接受新辅助放化疗的LARC患者放射诱导肠道毒性的潜在策略及其证据。

病理生理学

电离辐射通过光子与水相互作用产生自由基，对肿瘤组织和正常组织的DNA及其他亚细胞结构造成直接或间接损伤。快速增殖的结构，包括肠粘膜，易受这种损伤影响，大多数在细胞周期的G₂和M期受影响。对肠道干细胞的损伤导致后续肠细胞丢失和正常肠道屏障的破坏。这种相互作用引发了一系列复杂的分子事件，延伸至炎症过程。肠道微生物组也可以调节氧化应激、炎症过程，并影响粘膜组成和通透性。毒性作用伴随着微生物组失调，包括两个相互关联的机制：肠道微生物组的易位和菌群失调。易位指细菌从肠腔进入血流，这可引发全身炎症。同时，菌群失调，其特征是肠道微生物群组成失衡，损害了肠上皮的保护性屏障功能，进一步加剧了放射诱导的损伤。临床上，它在放疗投照的最后几个分次时表现出来，但根据定义，急性损伤发生在治疗开始后的前90天内。严重的干细胞损伤导致慢性毒性，其特征是组织学改变，如血管损伤、硬化和纤维化，这些通常缺乏急性期的炎症反应。慢性肠道毒性可持续数月甚至数年，有助于发展不可逆的症状，包括疼痛、痉挛、腹泻和吸收不良。

预防措施

鉴于直肠是LARC放疗的主要靶区，有效预防放射毒性可能具有挑战性。各种患者相关风险因素与症状严重程度的发展相关，包括吸烟、糖尿病和一些血管疾病。其中大多数在治疗开始前是不可逆的。此外，尚未确定能有效控制已确立的盆腔放疗晚期肠道毒性的干预措施。个体化营养支持配合高蛋白摄入已显示出改善生活质量和生存的益处。较高的骨骼肌指数，作为营养良好的指标，与改善直肠癌的局部控制相关。因此，与未进行饮食干预或接受固定剂量补充剂的对照组相比，对结直肠癌患者实施营养咨询、教育和监测时，急性和晚期毒性降低。特别是，低BMI<18.5使RIID风险增加4倍，强调了在整个放疗过程中维持最佳营养状态的必要性。施用不同益生菌菌株已在自由基清除、细菌易位调节、增强肠道免疫反应和抑制病原体生长方面显示出潜力。益生元，定义为不可消化的食物成分，作为有益肠道细菌的底物，促进整体微生物组健康，并可能减少RIID。针对微生物组的创新治疗干预，称为粪便微生物群移植（FMT），通过恢复健康的微生物群落提供了一种有前景的方法。这是一项医学程序，将来自健康供体的处理过的粪便转移到患者的胃肠道中以恢复微生物组平衡。一项小鼠模型的生态学研究表明，FMT如何保持肠道细菌混合物、保护肠道功能、改变受照射细胞的基因表达谱，在不促进癌细胞的情况下减少辐射相关死亡。由于现有研究结果的不确定性，需要进行人类肠道微生物组或微生物代谢物的研究。

摆位与勾画考量

放疗的初始步骤是患者定位，这自二维时代就已采用。已使用简单技术将可移动的肠袢从高剂量放射区域移开，并减少影响正常组织（包括肠道）的低剂量梯度。俯卧位，或加压装置如腹板，或两者结合已用于此目的。与仰卧位相比，俯卧位摆位随机误差更少，尤其是在前后方向。然而，较高的系统前后方向摆位误差限制了可重复性。使用腹板改善了可重复性测量，但通常的摆位验证和校正程序可能无法检测到一些位移，除非通过实时调整来控制。此外，俯卧位对于老年或体弱患者，或有造口的手术后者有限制。虽然俯卧位在3D-CRT中被普遍接受，但在IMRT中并不流行，因为它尚未被证明能显著改善其计划质量指标。勾画对肠道毒性的影响有时可能很大，因为LARC的PTV包括侧方淋巴结、直肠系膜和骶前区域。建议可以根据复发模式调整靶区体积。例如，对于环周切缘（CRM）阴性和淋巴结阴性疾病的患者，建议将放疗野向真骨盆的下缘降低不会影响结局，同时减少肠道毒性。此外，可以根据侧方淋巴结受累情况以及髂内或闭孔区受累淋巴结的状态调整前界或下界。虽然在3D-CRT中强调较少，但建议勾画整个肠道袋而不是肠袢，可能是风险器官的更可接受的代表，因为肠道是可移动的。对于CTV到PTV的外放边界建议存在很大差异。一些人主张各向异性边界，另一些人声明根据传统的Van Herk公式的标量边界是可接受的，但在可能的情况下，应考虑直肠运动的机构分析。由于边界要求因技术而异，目前尚无普遍接受的标准。

技术选择

导致RIID发生率的几个因素源于技术和剂量分布。放疗的发展显著推进了肠道组织的保护。首先，在标准新辅助背景下，与历史辅助方法相比，盆腔内靶区邻近的肠道体积减少了。此外，传统的盆腔二维放疗精度有限，常常导致正常组织的意外照射。3DCRT的发展改善了LARC患者靶区覆盖度，特别是对于靶向髂外淋巴结的T4期癌症。然而，当使用传统的四野盒式技术进行3DCRT时，盆腔内的部分肠道会被意外照射。调强放疗（IMRT）增强了治疗计划的灵活性，能够实现更精确的剂量分布，紧密贴合靶区体积，同时最小化对周围组织，尤其是肠道的放射暴露。LARC马蹄形的PTV结构的剂量分布可以通过IMRT的更适形剂量投照来紧密限制，因此肠道袋或肠袢可以更有效地被保护。然而，计划靶区（PTV）与危及器官（OARs）（包括肠袢）的重叠区域被有意暴露于辐射，以考虑患者定位和内部器官移动的不确定性。在盆腔恶性肿瘤中，摆位误差通常很小，保持在5毫米以下，这降低了固定的必要性。然而，即使通过图像引导精心管理这些误差，内部器官运动的挑战仍然存在。剂量学研究表明，典型的5野IMRT可以减少45-50 Gy剂量照射的肠袢体积，但会增加接受低剂量梯度的肠道体积。IMRT在新辅助背景下用于LARC的剂量学优势已有充分记录，但关于IMRT相对于3DCRT在LARC中的临床益处的证据好坏参半。对于照射到肠道的剂量梯度（V_10-40）与急性肠道测量指标之间存在不一致的证据，可能是因为大多数临床显著的高级别毒性发生在小肠和大肠接受超过50-55 Gy剂量时。然而，维持较小低剂量梯度体积的重要性在短程新辅助方案或当代强化方案中变得更加明显。源自Emami开创性工作的剂量学限制确定，将接受≥50 Gy的小肠体积限制在<5%可显著将晚期肠梗阻风险降低至5%。更近的模型完善了经典限制，其中观察到肠道接受15 Gy的体积（V₁₅）是预测含5-FU放化疗肠道毒性的阈值，或者当5-FU被奥沙利铂强化时。关于LARC新辅助放化疗的其他模型显示，小至5 Gy的剂量水平体积显著决定了表现为腹泻的急性毒性，由此可以得出结论，对肠道没有安全剂量。这证明了优化技术选择的合理性。IMRT在直肠癌背景下的主要优势是观察到与3DCRT相比更高的pCR率和肿瘤降期率。此外，一些研究表明，对于低位直肠癌患者，IMRT技术改善了肛括约肌的剂量，增加了肛门保留的机会，但代价是R0切除率较低。IMRT技术通过容积旋转调强放疗（VMAT）得到进一步增强，VMAT结合了诸如缩短治疗时间、减少监测单元数量和降低积分剂量等改进，使其成为高效的计划选择。一项关于盆腔恶性肿瘤的Cochrane综述表明，IMRT与3DCRT相比可能减少急性（风险比0.48，95% CI 0.26至0.88）和2级及以上的晚期毒性（风险比0.37，95% CI 0.21至0.65）。然而，关于IMRT在肠道毒性方面优于3DCRT的证据确定性较低。这些发现可能不适用于接受新辅助放化疗的直肠癌患者。一项更聚焦的荟萃分析比较了接受新辅助放化疗的LARC患者与IMRT和3DCRT相关的急性毒性发生率，表明IMRT与3DCRT相比，总体肠道毒性发生率较低。这些发现表明，IMRT可能是LARC患者更可耐受的治疗选择；然而，未评估长期效果和成本效益。IMRT最佳技术选择的确立程度较低，选择取决于诸如肿瘤位置、患者解剖结构和技术可用性等因素。通常关于为LARC设计的计划的光子治疗报告显示，与3D-CRT相比，螺旋断层放疗和VMAT在靶区均匀性和适形性以及降低OAR剂量方面均更优。然而，VMAT在导致较低积分剂量方面表现突出，一些报道螺旋断层放疗在OARs方面具有优越的剂量分布和计划质量，但这些优势主要针对膀胱和股骨头，而非肠道剂量。通过在螺旋断层放疗中增加使用每日MVCT的IGRT，有效减少了CTV-PTV外放边界，因此，PTV与小肠的重叠被最小化。这与3D计划相比显著改善了小肠的V₁₅和正常组织并发症概率（NTCP）。质子束治疗可以精确地提供等效的放射剂量或对肿瘤靶区进行剂量递增，同时可能减少对OARs的剂量，从而产生与IMRT相比显著改善的剂量学分布。关键优势是布拉格峰效应：质子将其大部分能量沉积在特定深度，允许精确靶向和保护正常组织。因此，与传统的3DCRT相比，它在最小化对小肠的剂量方面提供了引人注目的优势。在较高剂量阈值（30-40 Gy）下，质子治疗在小肠暴露方面通常与IMRT没有差异，但在较低剂量（10-20 Gy）下优于3DCRT。由于缺乏广泛可用性以及可能的高治疗成本，这种优势可能提供给罕见的高肠道毒性风险情况，例如某些复发病例。

剂量递增

能够安全地将放射剂量从标准的45-50.4 Gy（25-28次）递增到更高的投照剂量，同时保护周围健康组织，已经扩大了治疗选择并改善了患者结局。数据表明，增加的2 Gy分次等效剂量（EQD2）与通过将肿瘤剂量递增至50.4至70 Gy范围内的肿瘤消退呈正相关。特定的剂量反应关系因研究而异，受治疗方案、患者特征和技术的影响。一项研究测试了高剂量IMRT，其中向低位直肠癌的PTV投照55.8 Gy。据报道缓解率很高，40%达到pCR，允许进行全层局部切除。此外，无病生存期（DFS）和总生存期（OS）与肿瘤反应相关。IMRT中的同步整合推量（SIB）允许在不延长总治疗时间的情况下对肿瘤进行剂量递增。SIB计划对患者定位的日常变化不太敏感。一项使用螺旋断层放疗的2期研究中，当CRM受累<2 mm时，患者同时推量至55.2 Gy。这是首批为此目的纳入IGRT的研究之一。高级别肠道和泌尿生殖系统毒性是可接受的，推量组的代谢反应更高。几乎类似的令人鼓舞的结果也有报道。相反，其他一些已发表的文章报告了使用IMRT-SIB导致更高的急性毒性。在一项研究中，患者推量至55.7 Gy，同时每周两次添加奥沙利铂130 mg/m²至同步卡培他滨。尽管具有高病理反应的优势，但超过四分之一的患者经历了3级及以上的急性肠道毒性。近距离放疗已用于直肠癌的新辅助、根治性或姑息性治疗。大多数报告中原发性肿瘤的高临床完全缓解（cCR）率使其成为适合非手术治疗患者的选择，无论分期如何。在早期疾病中，已经开发了预测模型来识别可能从根治性近距离放疗中受益最多的患者。在后期盆腔淋巴结受累时，计划通过外照射进行淋巴结靶区照射，然后进行近距离放疗推量。大多数研究报告了有希望的结果，显示出高完全缓解率。几乎所有研究中高级别晚期毒性都很低，使近距离放疗成为甚至体弱患者的良好选择。一项荟萃分析检查了自现代逆向计划技术出现以来，LARC新辅助放疗中剂量递增的影响，包括使用3DCRT或IMRT将放射剂量超过54 Gy的研究。结果是令人鼓舞的，显示pCR率显著高于历史对照的15%，达到24.1%，R0切除率为90.7%，急性3级毒性发生率低至11.2%。总的来说，这些发现表明，LARC新辅助放疗中的剂量递增是可行的，能产生改善的治疗反应。当与优化计划结合时，副作用是可接受的，支持更广泛地采用先进技术。

适应性策略与自动化系统

图像引导放疗（IGRT）在LARC治疗中的意义不是非常重大，除非旨在减少摆位边界，并通过严格的验证和校正协议进行。在这里，软组织变形、肿瘤移动性以及直肠和邻近膀胱的中空结构等因素导致不确定性，尤其是在直肠上段前部。IGRT的实施通过能够验证靶区位置和适应性治疗计划，进一步提高了治疗精度。锥形束计算机断层扫描（CBCT）是一种先进的成像方法，允许量化器官运动和摆位误差。MVCT、MRI和PET系统也可用，各有优点。与传统EPID技术不同，这些模态提供了对内部解剖结构、器官运动及其形状和体积变化的洞察。这些进步增强了我们对整个治疗过程中摆位误差和器官位移的理解，以及是否需要校正。排空的直肠体积变异性较小，因此鼓励进行肠道准备和膀胱充盈方案。放疗过程中膀胱充盈度的变化对肠位移的影响最大，对直肠系膜体积的压迫效应较小。然而，与泌尿生殖系统恶性肿瘤相比，IGRT在LARC中的应用尚未得到深入研究。此外，系统综述尚未充分解决这方面的肠道毒性。目前的证据支持这样的观点，即如果不结合适应性策略，IGRT可能不足以降低治疗毒性。选择可以是多种策略之一，例如在一个或多个设定时间点频繁重新扫描和重新计划，或实时跟踪以考虑分次内靶运动。在线和离线适应性放疗涉及基于成像模态和可用技术的多个阶段。该过程从图像采集、可变形配准和器官运动跟踪开始，由某些系统支持。随后是决策阶段，以确定是否需要适应，从而进行快速重新计划。在几种方法中，“计划库”方法似乎是LARC治疗最有证据支持的策略。该方法涉及基于不同的PTV边界创建多个治疗计划，允许灵活适应患者解剖结构的日常变化。通过减少PTV边界和最小化对健康组织的放射暴露，这种方法可能导致副作用减少和局部肿瘤控制改善。然而，自适应方法可能耗时且资源密集，此外，它们需要先进的设备和熟练的技术人员。以下研究是在LARC背景下进行的。一项计划选择策略在LARC中临床可行，具有可接受的观察者间一致性，这可能导致更小的计划。一项针对LARC短程和长程放疗的研究，使用具有双弧的VMAT，显示在线策略下肠道袋的V₁₅减少，同时靶区覆盖保持不变。评估了通过在线CBCT方法为接受短程放疗的LARC患者实施适应性策略的实用性。尽管每日适应的治疗持续时间延长且过程劳动密集，但患者对工作流程是依从的。参考PTV边界被调整以减少重新计划频率，并在工作流程复杂性和速度之间取得平衡，但这可能失去在线适应在OARs剂量方面的优点。需要进一步评估以确定其在最小化毒性方面的潜在临床意义。基于人口统计数据的直肠癌计划库策略是可行的，并导致直肠PTV的平均体积显著低于传统放疗。提出了一种用于LARC患者的CBCT引导计划选择策略，证明计划靶区（PTV）平均减少了15.5%。此外，直肠系膜的上段前界显示出可能向后位移高达50%。适应性放疗虽然在根据患者个体反应定制治疗方面有益，但显著增加了工作量和计划时间。在此过程中的计划优化既耗时又关键，尽管有标准化协议，其结果往往依赖于计划者的专业知识。为了充分利用适应性治疗的好处，将其与其他先进技术（如自动化系统）集成可能是有利的。MR-linac能够在治疗期间提供肿瘤的实时成像，允许每日调整治疗计划。MR不仅允许可视化直肠系膜和危及器官，还能够在每次治疗期间观察原发性肿瘤和病理性淋巴结。一项为每日全在线重新勾画和重新计划设计的研究表明，MR-linac有助于分次间运动适应。它将PTV体积平均减少至70%，降低了对OARs的剂量，尽管剂量减少的量未测量。然而，每次分次在治疗床上的时间很长，平均48分钟，此外，培训技术员进行在线重新勾画对工作流程不利。为了解决这些挑战，自动计划系统已被广泛研究和开发作为基准测试工具，但这些方法的稳健性取决于累积输入数据的质量。例如，基于知识的优化基于成功计划的数据。它应用高级算法或机器学习技术来分析和提取模式，为适应性策略进行训练。这种方法已被证明可以提高LARC患者的计划效率，并导致VMAT计划中膀胱和肠道的V_30-40降低。基于协议的计划是另一种方法，使用由经验丰富的计划者设定的临床目标作为输入来生成计划。这被集成为一个直肠计划优化器，并显示能有效将计划过程缩短至<1分钟。尽管三分之一的自动计划被认为不如手动计划，但所有计划总体上是可接受的，并导致肠道的V_30-40-35显著降低。多标准优化是另一种自动化程序，通过提供在所有目标之间具有临床期望权衡的单个或多个计划，来克服未满足的计划目标。这是在LARC患者中开发并测试的，显示将MR-LINAC IMRT计划时间从4-6小时减少到约1小时，导致膀胱和直肠的平均剂量降低，且靶区覆盖相似。此外，先进的成像模式识别人工智能算法能够识别和勾画解剖结构，从而实现更精确的靶区体积定义。探索了使用基于模板的自动治疗计划系统进行肛门、直肠和前列腺癌放疗的潜在益处。对患者重新计划了IMRT和VMAT，因此将自动计划质量与相应临床接受的手动生成计划进行了比较。基于他们的数据，作者改变了他们的实践，在其机构中停止手动VMAT计划，转而支持自动IMRT计划。特别是，实现的靶区覆盖度以及OAR保护的剂量学值在不同计划之间没有显著差异。因此，应仔细评估在线适应性策略的成本效益和临床结果，以确定其实施的可行性及其对减少放射毒性的影响。此外，需要进一步研究以充分评估长期益处并确定患者选择标准。

结论

本综述评估了增强直肠癌治疗疗效的替代策略。现有证据表明，在LARC的新辅助治疗背景下，当目标是更高的肿瘤学结局时，强化治疗正日益被采用。在这种情况下，急性和晚期毒性很高，而有效预防肠道副作用的干预措施可能有限。营养支持，特别是维持BMI，以及益生元和益生菌配方，可以减轻放射肠病的局部炎症反应和全身代谢后果。此外，鉴于假定肠道没有安全剂量阈值，应用先进放疗技术是合理的。IMRT提供了剂量学优势，能更好地适应靶区几何形状，同时保护关键的肠道结构。而且，整合运动管理策略可以导致进一步的PTV边界调整，从而减少接受高剂量的体积。这有助于减少对肠道的故意剂量，这与严格管理摆位误差和器官运动的方式直接相关。这些优势可能转化为生活质量的改善。结合人工智能驱动的自动勾画、可变形图像配准和自动适应性重新计划算法的新兴解决方案，在优化治疗疗效和保护正常组织方面显示出巨大潜力。本综述受其叙述性性质的限制。实际上，无法得出某些结论来解决实际挑战。先进技术的可用性目前可能受到限制。因此，对直肠癌幸存者生活质量的聚焦研究，可能会在有效管理实际约束条件的前提下，为未来关于当代放疗范式选择的建议提供依据。