综述：肝细胞癌免疫治疗和分子成像的进展与挑战

《Hormones & Cancer》：Advances and challenges in immunotherapy and molecular imaging for hepatocellular carcinoma

本综述系统阐述了肝细胞癌（HCC）免疫治疗（如ICI、CAR-T）的最新进展与挑战，重点探讨了分子成像（MRI、PET/CT）在肿瘤免疫微环境（TIME）无创可视化、疗效预测（AUC>0.85）及个性化治疗中的关键作用。文章批判性地分析了现有技术的局限性（如影像伪影），并提出了AI多模态融合等创新解决方案，为推进HCC精准肿瘤学绘制了清晰的路线图。

　　

1 引言

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，年新增病例超过90万。其发生常与慢性肝病背景相关，如病毒性肝炎、酒精滥用或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎引起的肝硬化。对于早期HCC，手术切除、肝移植和经动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗是标准方案，但晚期HCC的预后历来较差，系统性治疗选择有限。

近年来，免疫治疗的出现改变了HCC的治疗格局，为不可切除或转移性患者带来了新希望。免疫检查点抑制剂（ICI），如抗PD-1/PD-L1药物，在晚期HCC中显示出15-20%的客观缓解率，且常能带来持久的缓解。联合策略，例如ICI与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或抗血管内皮生长因子（VEGF）药物联用，进一步改善了患者结局。IMbrave150试验证实，阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）的中位总生存期（OS）达到21.0个月，优于索拉非尼（sorafenib）单药的13.4个月。然而，挑战依然存在，包括总体缓解率低、肿瘤免疫微环境（TIME）异质性以及免疫相关不良事件（irAE）。过继性细胞疗法，如靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）的CAR-T细胞，也显示出初步前景，一项2025年的Ori-C101 I期试验报告，在GPC3阳性患者中部分缓解率达到60%。

分子成像作为一种有前景的工具，通过无创、纵向地洞察TIME，有望弥补上述不足。正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）等技术能够可视化免疫检查点、细胞浸润和代谢变化，可能实现治疗前分层和早期疗效监测。这种整合有望推动精准免疫治疗，但目前的应用在HCC特异性背景（如肝硬化引起的影像伪影）方面缺乏深度。

2 HCC免疫治疗：现状与挑战

免疫治疗虽已彻底改变HCC治疗，但其疗效受到免疫抑制性TIME和差异性反应的制约。

2.1 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1, CTLA-4）

靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的ICI能恢复T细胞的抗肿瘤活性，但仅在约20%的晚期HCC患者中起效。2023年III期HIMALAYA试验更新证实，度伐利尤单抗（durvalumab）和替西木单抗（tremelimumab）联合方案优于索拉非尼，中位OS为16.4个月。然而，irAE仍是一个值得关注的问题，影响高达40%的患者。关键问题在于，PD-L1表达作为生物标志物因肿瘤异质性而不一致，这凸显了对基于成像的动态预测替代方案的迫切需求。一种假说认为，PET/CT可视化PD-L1可以形成一个实时调整ICI剂量的框架，可能在异质性肿瘤中将缓解率提高15%。

2.2 过继性细胞疗法（CAR-T, TIL, NK细胞）

CAR-T细胞等过继疗法前景广阔，但面临HCC特异性障碍，如抗原异质性和肝脏脱靶效应。近期临床前和早期临床数据凸显了创新：2025年ASCO公布的I期研究显示，装甲化GPC3导向的CAR-T（Ori-C101）在晚期HCC中具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效，50%的患者达到客观缓解，持久缓解长达12个月。类似地，一项2024年的GPC3-CAR-T试验报告，在难治性病例中部分缓解率为33%。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在黑色素瘤中取得成功，现正被改造用于HCC，一项2023年研究显示其针对HCC细胞的细胞溶解活性增强。自然杀伤（NK）细胞输注显示出安全性但疗效有限。存在的空白包括有限的肿瘤浸润；成像可通过治疗前可视化抗原表达来指导，假说认为PET/CT监测CAR-T运输的概念整合可改善20-30%无应答者的疗效。

2.3 癌症疫苗和溶瘤病毒疗法

疫苗和溶瘤病毒旨在启动抗肿瘤免疫，但在HCC的免疫抑制环境中举步维艰。一项2024年II期试验显示，个性化新抗原疫苗联合PD-1阻断剂改善了无进展生存期（PFS）。溶瘤病毒如VSV-GP能增强T细胞募集，一项2023年研究报道其在HCC模型中与疫苗具有协同作用。挑战包括通过检查点上调产生的耐药性；关键的是，这些疗法可能受益于成像监测TIME重塑，提出一个框架，即利用CEUS追踪病毒疗法后的血管变化，为晚期亚型识别与ICI的协同机会。

2.4 联合方案（免疫治疗与TKI、抗VEGF、TACE联用）

联合方案解决了单药治疗的局限性，阿替利珠单抗-贝伐珠单抗已成为一线标准（中位OS 19.2个月）。2024年试验数据显示，TKI-PD-1联合在索拉非尼治疗后改善了PFS，新辅助TACE联合ICI产生了主要病理学缓解。然而，毒性和耐药性依然存在；一种假说认为，成像引导的选择可通过识别预测协同作用的血管或免疫特征来优化方案，例如CT放射组学在融合模型中预测OS的曲线下面积（AUC）达到0.92。

2.5 临床挑战：低缓解率与缺乏可靠的早期预测指标

低缓解率（约20%）源于HCC的“冷”TIME，且在早期预测指标（如甲胎蛋白AFP变化）方面存在空白。近期分析强调需要整合的生物标志物；成像提供了一条检测动态免疫变化的途径，为通过假说驱动的多模态框架克服这些障碍提供了新视角。

3 分子成像模式：原理与在HCC中的应用

分子成像包含一系列旨在检测细胞和分子水平生物过程的技术，在免疫治疗背景下比传统解剖成像更具优势。在晚期HCC中，PET擅长量化代谢和免疫标志物，MRI为纹理分析提供高分辨率放射组学，CT支持生存预测的容积和放射组学评估，CEUS则能实现实时血管评估。近期进展强调混合方法，如PET/MRI或CT多模态融合，将代谢灵敏度与解剖精度相结合，以预测对ICI联合靶向药物的反应。

系统比较揭示了各成像技术的协同作用（如PET的代谢深度与CT的容积速度互补），但在亚型特异性优化方面存在空白。一种假说认为，针对亚型定制的混合模式（如针对肝硬化晚期HCC的CT-MRI）可以形成一个预测框架，根据肿瘤分期和肝脏状况优先选择模式，从而兼顾广度与深度。

+ T细胞密度等特定特征，患者被分为两个预后亚组（右）：具有有利肿瘤特征的患者（右上，红色）和具有不利成像特征的患者（右下，绿色）。此分层框架可指导如免疫治疗等个性化治疗选项的决策'>

3.3 MRI和放射组学用于治疗前分层

MRI，特别是钆塞酸二钠增强序列，是HCC免疫治疗前评估的基石，利用放射组学提取预测反应的定量特征。放射组学模型分析MRI扫描中的纹理、强度和形状，与中性粒细胞-淋巴细胞比率等免疫学指标相关联，以预测TKI联合ICI的结局。一项关键的2025年研究表明，治疗前MRI特征，如肝胆期的相对增强比率，能以高精度（AUC > 0.87）预测PFS，识别联合疗法应答者的灵敏度达85%。在放射免疫组学应用中，MRI衍生的特征反映了TIME免疫排斥表型，有助于为ICI选择患者。尽管有这些优势，MRI模型常因肿瘤异质性和肝硬化引起的伪影而泛化能力有限。

3.4 PET/CT和功能成像用于免疫反应监测

PET/CT整合功能成像以监测免疫动力学和代谢变化，对于晚期HCC免疫治疗的早期反应评估至关重要。¹⁸F-FDG等示踪剂靶向葡萄糖代谢，而新型探针如[⁶⁸Ga]Ga-RAYZ-8009则聚焦于GPC3表达，在I期试验中显示92%的HCC病变检测灵敏度。免疫PET示踪剂可可视化PD-L1或CD8⁺ T细胞浸润，与ICI方案的治疗效果相关。混合PET/MRI的最新发现突出了其在肿瘤成像中的效用，组合数据预测新辅助卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合化疗的反应，对完全缓解的灵敏度达80%。然而，PET/CT受肝硬化患者高肝脏本底信号困扰，降低了示踪剂特异性，导致反应预测中出现假阳性。

3.5 CT和放射组学用于生存和反应预测

计算机断层扫描（CT），通常结合放射组学，在晚期HCC的分子成像中扮演关键角色，提供容积和纹理数据以预测生存和对靶向联合免疫治疗的反应。纵向CT变化已被用于预测基于ICI的疗法结局，一项2025年研究显示，从基线到6周扫描的Delta放射组学特征预测PFS的AUC为0.84。一项2024年研究开发了基于CT的多模态深度学习模型，用于ICI治疗HCC的非侵入性OS预测，通过整合临床变量，AUC达到0.89。尽管有这些进展，CT模型受限于辐射暴露和与MRI相比较低的软组织对比度。

3.6 CEUS和新兴模式用于血管和动态评估

CEUS提供动态血管成像，通过实时评估肿瘤灌注来补充静态模式，这对于预测肝动脉灌注化疗（HAIC）联合靶向免疫治疗的反应至关重要。基于CEUS电影序列的深度学习模型，如AE-3DNet，在预测客观反应方面达到0.84-0.85的AUC。新兴的多模态融合系统将CEUS与CT放射组学相结合，以预测ICI的生存获益。一个显著缺点是操作者依赖性和对深部肿瘤的有限穿透性。

4 临床和临床前证据：预测模型与结局

4.1 治疗前预测和患者分层

治疗前成像模型对于识别联合免疫治疗的应答者至关重要。多参数MRI的放射组学已被用于评估病理分级和免疫状态，一项2023年研究显示，放射组学特征预测肿瘤浸润CD8细胞和抗PD-1/PD-L1反应的AUC为0.82。然而，这些模型通常依赖于小型单中心队列，导致过拟合和较差的外部有效性。

4.2 早期反应监测和预后

通过分子成像进行早期监测可追踪治疗后的动态变化，为联合方案提供预后信息。一项2025年基于CEUS电影的深度学习模型预测HAIC联合全身疗法的反应，在外部验证中AUC达到0.85。缺陷包括临床研究中随访时间短，错过了长期复发。

4.3 与生物标志物和AI的整合

将成像与生物标志物和AI整合可增强预测模型。一项2025年关于HCC免疫治疗生物标志物的综述将成像与基因组图谱相结合，通过星状细胞中的NBR1水平以80%的准确度预测ICI反应。不足之处包括临床整合中生物标志物面板不完整。

4.4 放射组学和AI预测建模

放射组学和AI预测建模在HCC免疫治疗中的潜力显而易见。一项2024年研究构建了一个AI驱动的多模态成像整合模型，用于HCC免疫治疗反应预测，使用深度学习（CNN）融合PET、MRI和USMI数据，在预测ICI疗效方面AUC达到0.92。当前AI应用的局限性包括数据稀缺、缺乏标准化构建流程以及多模态数据整合不足。

+浸润）和适应性治疗（CEUS指导HAIC+ICI）。该假说认为，这种整合可以解决异质性差距，通过实时调整改善20-30%无应答者的结局'>

4.5 挑战与转化障碍

尽管临床前研究取得鼓舞人心的进展，但分子成像策略从动物模型成功转化到人类临床实践仍是一个重大挑战。

4.6 探针和成像终点的标准化

探针和成像终点的标准化是HCC中基于分子成像的免疫治疗转化的关键一步。目前，成像探针的开发和使用缺乏标准化，这使得不同研究的结果难以比较。例如，用于成像免疫检查点的不同示踪剂可能具有不同的结合亲和力、药代动力学和成像特性，导致结果不一致。成像终点的标准化也是必要的。

4.7 GMP生产和监管批准的挑战

成像探针和免疫治疗药物的良好生产规范（GMP）制造面临若干挑战。生产高质量、一致且安全的成像探针和基于细胞的免疫疗法需要对制造过程进行严格控制。例如，用于成像的放射性标记纳米颗粒的生产需要确保产品的稳定性和纯度，并符合监管要求。新成像免疫疗法的监管批准也是一个复杂且耗时的过程。

4.8 生物复杂性和免疫反应的异质性

HCC免疫反应的生物复杂性和异质性对免疫治疗和分子成像提出了重大挑战。HCC的肿瘤微环境高度复杂，由各种细胞类型、细胞因子、趋化因子和代谢因子组成，它们以动态且通常不可预测的方式相互作用。免疫反应在患者之间可能存在差异，甚至在同一患者体内，不同肿瘤区域也可能具有不同的免疫谱。

4.9 诊疗一体化开发和临床试验整合的策略

诊疗一体化结合诊断和治疗，对HCC治疗具有巨大潜力。在免疫治疗背景下，诊疗一体化方法可以利用分子成像来指导治疗选择、监测治疗反应并实时调整疗法。临床试验整合对于新免疫疗法的开发也至关重要。

5 未来展望与路线图

未来的努力应转向以假说驱动的进步，通过尖端技术解决生物异质性，同时培育快速转化的监管和临床框架。

5.1 利用AI推进多模态整合以应对异质性

现有研究的一个主要缺陷是未能完全捕捉HCC的空间和时间异质性。我们创新性地提出AI驱动的多模态融合平台，整合PET/MRI/CEUS/CT与单细胞RNA测序（scRNA-seq），创建动态的“TIME图谱”，在细胞分辨率上解析异质性。为了实现这一目标，联邦学习算法可以在去中心化数据集上训练模型，解决小样本偏差并提高泛化能力。

5.2 开发HCC特异性探针和诊疗一体化以增强特异性

探针标准化缺陷，例如可变的药代动力学导致PD-L1检测在不同PET研究中出现15-30%的不一致性，阻碍了可靠监测。一个创新的解决方案是设计针对GPC3或MTFR2整合免疫标志物的HCC定制纳米探针，实现单细胞成像以剖析TIME生态位。诊疗一体化混合体，结合诊断成像与治疗递送（例如，载有ICI的纳米颗粒），可以通过简化GMP来解决监管延迟。

5.3 临床试验和监管适应的路线图

试验中短暂的随访和静态模型限制了预后效用。我们的路线图主张采用篮子试验，纳入实时成像终点，基于AI反馈环调整方案，将缓解率提高20-25%。通过SITC 2024愿景支持的成像诊疗一体化快速通道进行监管适应，可以加速采用。最终，这种整合策略有望通过精准化重新定义HCC护理，将死亡率降低15-30%。