综述：职业性哮喘：粉尘暴露作为促成因素及对呼吸道致敏物分类的意义

《Regulatory Toxicology and Pharmacology》：Occupational asthma: dust exposure as a contributory factor and implications for classification of respiratory sensitisers

本综述深入探讨了粉尘暴露在职业性哮喘（OA）发病中的潜在促进作用，挑战了当前将OA简单划分为致敏性（SIOA）和刺激性（IIOA）的二分法范式。文章系统回顾了临床案例，指出粉尘可能通过加剧炎症、降低发病阈值或作为致敏/刺激物载体等方式，影响OA的发生发展，并可能混淆化学品呼吸道致敏物的准确识别与GHS分类。作者呼吁在OA的健康管理、病因诊断及致敏物分类中，应更加重视粉尘共暴露的影响。

　　

1. 一般介绍

哮喘是一种以气道炎症、狭窄和支气管收缩为特征的慢性呼吸道疾病，具有复杂的发病机制和多种表型。其中，工作相关哮喘（WRA）占据了成人哮喘病例的相当大比例（10%-20%），主要包括由工作直接引起的职业性哮喘（OA）和工作加重的哮喘（WEA）。OA可进一步分为过敏性（或致敏物诱导的OA，SIOA）和非过敏性（刺激物诱导的OA，IIOA）。然而，这种分类方法未能完全反映OA复杂的病因学，特别是在探讨粉尘等外部因素在WRA发病机制中的作用时，其局限性尤为明显。准确识别导致呼吸道致敏的化学物质，是职业健康安全与法规监管面临的主要挑战。

2. 职业性哮喘：化学性呼吸道致敏物的实验鉴定

在实验环境下，鉴定化学性呼吸道致敏物极具挑战性。目前尚无经过验证或广泛接受的体内外或计算机模拟方法，能够可靠地区分呼吸道致敏物和皮肤致敏物。这一困境源于对呼吸道致敏的细胞分子机制、暴露途径（如吸入暴露与皮肤暴露的作用）以及IgE抗体的确切角色认识尚不完全。尽管已有一些不良结局通路（AOP）提案正在经济合作与发展组织（OECD）框架下开发，但尚未形成共识，且缺乏公认的阳性/阴性对照化学品清单，这些都严重阻碍了可靠预测测试方法的发展。

3. 化学性呼吸道致敏物的鉴定；临床数据的应用

由于缺乏有效的实验方法，目前依赖人类数据和临床研究来识别化学性呼吸道致敏物。策略包括国家监测数据库、工人健康研究，但更可靠的是基于详细的临床调查。确诊过敏性OA需要满足多项标准：医师诊断、哮喘发展与工作之间的明确关联、相关的工作场所暴露，以及以下至少两项：工作相关的肺功能测定变化、非特异性支气管高反应性（NSBH）显著变化，和/或特异性吸入激发试验（SIC）阳性反应。皮肤点刺试验（SPT）有时可提供帮助，但用于小分子化学物质时存在困难。SIC被视为诊断OA和识别致病过敏原的“金标准”，但其操作和结果解读需极其谨慎，以排除非特异性刺激等因素的干扰。

4. 法规、分类与标签

联合国全球化学品统一分类和标签制度（GHS）对呼吸道致敏的分类相对简化，虽指出其通常为免疫过程但无需证明，涵盖了SIOA和IIOA，却未充分处理OA复杂的病因学，如既往哮喘史、遗传/表观遗传因素以及共暴露因素的作用。实践中，往往依赖于患者自述和已知致敏物清单（“冒烟的枪”）进行归因。这种简化可能部分解释了为何在开发呼吸道致敏预测实验方法上进展缓慢。

5. 影响哮喘发生风险的因素及职业性哮喘的混杂因素

多种外部因素可影响哮喘的发生发展，包括WRA。例如，吸烟、环境烟草烟雾和大气污染是已知的风险因素和混杂因素。其中，粉尘吸入暴露是一个重要因素。粉尘通常指由细小颗粒组成的干燥粉末，可吸入粉尘（10μm - 100μm）和可呼吸粉尘（<10μm，如PM₁₀, PM_2.5）对呼吸系统产生不良影响。粉尘可引起局部组织损伤、炎症细胞因子释放、氧化应激，并可能损害粘膜纤毛清除功能和组织修复，导致暂时或慢性肺部炎症及气道疾病。大量证据表明职业性有机粉尘暴露与哮喘密切相关，而低毒性无机粉尘的证据则更多支持其加剧而非直接导致哮喘的作用。

对合成聚合物粉尘案例的深入分析

文章系统回顾了涉及合成聚合物（如聚氯乙烯PVC、聚甲基丙烯酸甲酯PMMA）粉尘或纤维暴露与哮喘样症状相关的临床案例研究。这些案例多数支持粉尘的非特异性刺激和哮喘加重（WEA）作用。例如，一些案例中患者暴露于聚合物粉尘后出现早期或双相哮喘反应，但作者指出，这些反应也可能由刺激机制引起，且不能排除既往存在哮喘或混合暴露（如同时接触其他化学物质）的影响。少数案例（如Muittari和Veneskoski, 1978; Hémery等, 2005; Quirce等, 2011; Song等, 2013; Reynaud-Gaubert等, 1991）提示可能存在免疫机制参与（SIOA），尤其是在同时暴露于粉尘和另一种物质（如庆大霉素、镍）的情况下。总体而言，现有证据更倾向于支持粉尘在OA中主要扮演加剧者或促进者的角色，而非独立的致病因子。

6. 粉尘的肺部毒性

粉尘的毒性取决于其形态、化学组成和生物反应性。过度暴露于任何粉尘都可能对肺部造成损害，包括急性刺激、炎症、纤维化，甚至增加对感染和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的易感性。在OA的背景下，临床证据通常依据SIOA/IIOA范式进行评估，不符合者则被视为WEA。然而，文章提出了一个替代范式：低毒性粉尘暴露可能通过“促进”OA的获得而发挥作用，而不仅仅是加剧已存在的病症。

一个关键案例（Reynaud-Gaubert等, 1991，由Pemberton和Kimber在2025年详细讨论）描述了一名手术室护士在使用含有庆大霉素硫酸盐（GS）的PMMA骨水泥后发生OA，而换用不含GS的骨水泥后症状消失。GS虽被分类为呼吸道致敏物，但其引发OA的机制（免疫性或刺激性）尚不明确。作者推测，聚合物粉尘的共存可能通过提高肺部基础炎症水平和/或延缓GS的肺部清除，从而降低了OA发生的阈值。这提示粉尘可能通过改变局部微环境，促进其他物质引发OA。

7. 讨论

当前OA的SIOA/IIOA二分法未能充分考虑临床实践中遇到的复杂性，即疑似OA病例可能包含真正的OA（SIOA和IIOA）和WEA（各种表型的既往哮喘被工作加重）。GHS/CLP分类高度依赖临床证据，特别是单一的阳性SIC结果，但这在区分SIOA、IIOA和WEA方面存在挑战。将IIOA纳入GHS呼吸道致敏范围而不要求证明免疫机制，虽然 pragmatically 包含了更多情况，但也带来了概念上的模糊，并影响了针对性AOP和测试方法的研究。

粉尘作为哮喘的已知风险因素和混杂物，其在OA中的作用可能被低估。粉尘不仅可能直接引起炎症，还可能通过“促进”方式，使个体在持续暴露下对致敏物或刺激物更易感。这意味着某些情况下，物质被归类为呼吸道致敏物，可能并非完全由于其固有的致敏特性，而是与粉尘共暴露共同作用的结果。这引发了关于GHS分类是否应基于此类证据的思考。以甲基丙烯酸甲酯（MMA）的CLH评估为例，多数声称的OA病例来自牙科领域，而该领域粉尘暴露是公认的呼吸道疾病风险因素，这一现象值得深入探究。总之，在OA的健康管理、临床诊断和致敏物分类中，必须更加重视粉尘共暴露的潜在意义。