机器学习引导的有机分子材料合成新策略：基于潜变量的不可观测反应预测算法

《Artificial Intelligence Chemistry》：Machine Learning-Guided Synthesis of Prospective Organic Molecular Materials: An Algorithm with Latent Variables for Understanding and Predicting Experimentally Unobservable Reactions

本文推荐一种结合潜变量的机器学习算法，用于预测全氟碘化萘衍生物等有机分子材料中难以直接观测的反应路径与合成条件。研究团队通过优化潜变量捕捉分子间物理化学关系，实现了对实验未测试区域的高精度外推预测（R值>0.99），成功指导合成高收率目标产物。该工作为启发式化学决策提供了可靠的AI辅助框架，在催化剂设计与有机半导体优化等领域具有广泛应用前景。

　　

在当今化学材料研究领域，科学家们一直面临着一个核心挑战：如何准确预测那些在实验中难以直接观测的化学反应？传统上，化学家主要依靠经验法则和定性分析来评估化学结构与性质之间的关系，并以此指导实验设计。然而，随着数据量的不断增加和反应复杂性的日益提升，这种启发式方法的局限性逐渐显现——它们难以系统处理大量实验数据，更无法有效整合这些信息来规划新的实验方案。

特别是在有机分子材料领域，理解不同取代模式之间的相互关系对于优化合成条件和拓展材料应用范围至关重要。全氟卤代芳烃（PFXArs）作为一类前景广阔的功能材料，其芳香环上的氢原子全部被氟和其他卤素（如Cl、Br、I）取代，在过去25年间因其在有机电子学和催化领域的潜在应用而备受关注。研究团队近期引入的全氟卤代萘（PFXNaPs）进一步扩展了这类化合物家族，通过将π共轭体系从苯环扩展到萘环，能够形成更多样的取代模式，从而可能增强电子传输性能、光学特性、疏水性和耐久性。

尽管这类材料展现出巨大应用潜力，但化学家们在理解和预测其合成过程中的复杂反应路径时仍面临重重困难。以全氟碘化萘衍生物（PFINaPs）的合成为例，反应过程中可能涉及多个难以直接观测的中间体和竞争反应路径，传统的实验方法往往无法全面捕捉这些复杂动态。

为了解决这一难题，来自静冈大学的研究团队在《Artificial Intelligence Chemistry》上发表了一项创新研究，他们开发了一种结合潜变量的机器学习算法，能够预测有机材料中不可观测的反应和合成条件。这项研究不仅建立了一个可靠的机器学习指导框架，还成功实现了对目标分子的外推式合成过程优化。

研究团队采用了多种关键技术方法开展研究。他们首先设计了包含潜变量的新型机器学习算法，该算法采用双循环结构：内循环通过双退火优化方法假设和优化未测试条件的预测目标，外循环则利用贝叶斯优化方法寻找最优目标。通过支持向量回归（SVR）模型构建反应空间，并利用自然键轨道（NBO）电荷分析验证潜变量的物理化学意义。实验部分系统考察了反应温度、时间和化学计量比等关键参数对全氟碘化萘衍生物合成的影响。

2. METHODS

2.1. Algorithm

研究团队定义了一种新的决定系数R'2，用于评估模型在包含预测样本的情况下的性能。算法采用双循环结构，内循环通过最大化实验条件和未测试条件的决定系数来优化预测目标，外循环则利用潜变量作为解释变量，通过贝叶斯优化寻找最优目标函数。这种结构使得算法能够充分利用实验数据之间的相互关系，实现对外推区域的高精度预测。

2.2. Objective reactions

研究以全氟碘化萘衍生物的合成为案例，重点研究了1,2,3,4,5,6,8-七氟萘（F7）和1,2,4,5,7,8-六氟萘（F6）作为起始原料的反应。研究发现F6的反应路径比F7更为复杂，除了生成目标产物F6_I2外，还会产生中间体F6_I1，且存在F6_I2向F6_I1转化的可逆反应路径。这种复杂的反应网络在传统实验条件下难以直接观测和解析。

2.3. Datasets

研究团队系统考察了三个关键实验因素：镁化步骤的四个反应温度（195.15、233.15、273.15和298.15 K）、四个反应时间（0.5、1.0、2.0和4.0小时）以及三种镁碱化学计量比（0.5、1.0和1.2当量）。最终从96个实验数据点中筛选出71个有效数据点用于算法开发。

2.4. Model selection

通过比较线性（最小二乘法）、非线性连续（支持向量回归SVR）和非线性离散（随机森林）三种模型类型，研究发现支持向量回归（SVR）在该反应系统中表现最优，能够有效预测产率曲面，而高斯过程（GP）和多层感知器（MLP）分别存在过拟合和预测性能不稳定的问题。

3. RESULTS AND DISCUSSION

3.1. Prediction performance for training data

使用提出的潜变量算法，研究团队优化了未测试产率和潜变量值。与传统的核岭回归（KR）相比，新算法在预测训练数据时表现出更高的决定系数（R2）。当使用三个潜变量时，算法达到了最高的R2值（0.762），表明潜变量能够有效捕捉分子间的内在关系。

3.2. Physicochemical validation of latent variables

通过自然键轨道（NBO）电荷分析，研究发现潜变量与特定的物理化学性质存在高度相关性（R值>0.99）。第一潜变量与产物（F7_I、F6_I2和F6_I1）β位相邻氟原子的NBO电荷相关，可能反映了产物与镁碱的络合作用；第二潜变量与反应物（F7、F6和F6_I1的组合、F6和F6_I2的组合）β位相邻氟原子的NBO电荷总和相关；第四潜变量则与反应位点的NBO电荷相关。这些发现从量子化学角度验证了潜变量的物理意义。

3.3. Application to the prediction of experimentally unobservable reactions

为了验证算法的实用性，研究团队选择了两个具体案例（案例A：0°C反应2小时；案例B：0°C反应4小时）进行预测。算法估计F6_I1从F6的未测试产率约为1%，表明在案例A和B中分别有13%和47%的F6_I1是通过F6_I2向F6_I1的逆向反应路径生成的。这一预测意味着，如果能够抑制逆向反应，F6_I2的产率最高可达到95%（案例A）和93%（案例B）。与传统方法相比，新算法的预测均方根误差（RMSE）显著降低（<1.0%），显示出更高的预测精度。

实验验证进一步证实了算法的准确性。当使用过量I₂（4.8-9.6当量）进行反应时，成功抑制了F6_I2向F6_I1的转化途径，F6_I1完全未被检测到，而F6_I2的产率确实达到了92-95%，与算法预测高度吻合。

这项研究的成功实施标志着机器学习在化学合成领域应用的重要突破。通过引入潜变量概念，研究团队不仅建立了一个能够准确预测不可观测反应的算法框架，还从物理化学角度深入阐释了这些潜变量的本质意义。该方法克服了传统机器学习在外推预测方面的局限性，为复杂有机反应的理解和优化提供了全新视角。

更重要的是，这种基于潜变量的机器学习方法具有广泛的适用性。研究团队指出，该算法同样适用于其他反应体系，如催化剂发现和有机半导体优化等领域。通过捕捉分子间的内在关系，算法能够预测未测试的物理化学性质，包括可逆性、反应速率和电荷迁移率等关键参数。

这项工作的重要意义在于它成功搭建了启发式化学决策与人工智能驱动发现之间的桥梁。在化学研究日益依赖大数据和复杂系统建模的今天，这种结合实验指导与潜变量建模的方法为合成化学的未来发展指明了方向。随着算法的进一步优化和应用范围的拓展，我们有理由相信，机器学习将在加速功能分子材料发现和优化合成工艺方面发挥越来越重要的作用。

静冈大学研究团队的这项创新工作不仅解决了有机合成中的具体技术难题，更重要的是提出了一种可推广的研究范式。通过将先进的机器学习算法与深入的物理化学分析相结合，他们为化学领域的研究人员提供了一种强大的工具，有望在能源、环境、电子学、制药和农业等多个重要领域产生深远影响。