Alamandine通过抑制铁死亡途径缓解血管钙化的机制研究

《Atherosclerosis》：Alamandine suppresses vascular calcification through inhibition of ferroptosis

本研究首次揭示Alamandine（ALA）通过其受体MrgD在血管平滑肌细胞（VSMC）钙化模型和维生素D3诱导的小鼠主动脉钙化模型中发挥抑制作用，并创新性证实该保护作用与调控铁死亡关键通路SLC7A11/GPX4密切相关，为血管钙化的靶向治疗提供了新策略。

　　

Highlight

本研究首次揭示Alamandine（ALA）通过其受体MrgD显著抑制血管钙化，并创新性发现该作用与调控铁死亡关键分子GPX4和SLC7A11密切相关。

Results

ALA减轻VSMC和动脉环钙化

通过对比慢性肾脏病（CKD）伴胸主动脉钙化患者与健康人群，发现患者血清ALA水平显著降低（图S1）。在体外实验中，高钙磷条件成功诱导血管平滑肌细胞（VSMC）发生钙化，而ALA处理可明显抑制该过程。值得注意的是，阻断MrgD受体后，ALA的保护作用被取消，证实ALA需通过MrgD发挥抗钙化效应。一致性实验表明，ALA/MrgD信号轴能显著缓解大鼠及人动脉环离体钙化模型（ex vivo），并有效抑制小鼠在体（in vivo）维生素D₃诱导的主动脉钙化。

机制探索

研究发现VSMC钙化过程伴随铁死亡特征：细胞死亡率升高、活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平上升，同时铁死亡抑制信号分子SLC7A11和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达下降。特别值得注意的是，使用铁死亡诱导剂RSL3抑制GPX4会加剧成骨条件下VSMC的钙化。而ALA处理可有效拮抗RSL3诱导的钙化效应，提示ALA通过抑制铁死亡途径缓解VSMC钙化。

Conclusions

我们的研究首次证实ALA/MrgD在成骨条件下抑制VSMC钙化，并在维生素D₃过载小鼠模型中抑制主动脉钙化。更重要的是，我们揭示了ALA/MrgD通过调节铁死亡抑制血管钙化的新机制。这些发现为血管钙化的治疗提供了新的靶向策略。