综述：慢性肾脏病发病机制与进展中的性别特异性机制

《Autoimmunity Reviews》：Sex-specific mechanisms in the pathogenesis and progression of chronic kidney disease

本综述系统阐述了性激素双向调控、肠道菌群-宿主代谢互作、性染色体失活/丢失等机制在慢性肾脏病（CKD）性别差异中的作用。雄激素通过TGF-β/TNF-α轴、RAAS/20-HETE通路协同NLRP3炎性体加重肾损伤，而雌激素通过ACE2/Ang-(1-7)、GPER/Sirt1等通路发挥保护作用。文章整合多维度因素构建了性别特异性CKD进展病理模型，为个体化治疗提供新视角。

　　

慢性肾脏病（CKD）已成为全球重大公共卫生问题，其流行病学存在显著性别差异：男性在青壮年时期更易发生CKD，而绝经后女性CKD发病率和进展速度显著上升。这种差异提示性激素在CKD发病机制中起关键调控作用。

性激素的双向调控机制

性激素通过基因组和非基因组途径调控生理功能。雄激素通过激活TGF-β/TNF-α轴与NLRP3炎性体形成正反馈循环，驱动肾脏纤维化和炎症恶性进展。具体而言，雄激素-雄激素受体（AR）复合物直接结合TGF-β启动子促进其转录，同时诱导巨噬细胞向M2a表型极化，分泌IL-6、TNF-α等促炎因子，进一步激活NF-κB信号通路。此外，雄激素上调肾素活性，过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），导致血管紧张素II（AngII）介导的血管收缩及STING/ACSL4通路依赖性铁死亡。20-羟二十碳四烯酸（20-HETE）作为AngII的第二信使，协同加重肾血管损伤。

相反，雌激素通过下调ACE1/AT1R、上调ACE2/Ang-(1-7)轴改善肾血流动力学，并抑制内皮素-1（ET-1）表达。其激活G蛋白偶联雌激素受体（GPER）后增强Sirt1去乙酰化活性，抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）核质转运，减少炎症因子释放。雌激素还通过PI3K/Akt和MAPK/ERK通路抑制TGF-β1/Smad信号，上调基质金属蛋白酶（MMP-2/MMP-9）促进细胞外基质（ECM）降解，延缓纤维化。

性激素类似物的双重角色

外源性雄激素类似物（如合成类固醇）通过直接激活AR或经CYP450酶芳香化为雌激素样物质，加重蛋白质尿和肾小球硬化。雌激素样物质（如植物雌激素）在低剂量时通过Nrf2/ARE通路抗氧化，但高剂量环境污染物双酚A（BPA）可诱导NCOA4介导的铁蛋白自噬和AMPK/mTOR/ULK1通路激活，触发肾小管上皮细胞铁死亡。

肠道菌群-性激素轴

男性肠道中阿德勒克雷茨菌属（Adlercreutzia）、杜雷菌属（Dorea）等菌群富集，分泌脂多糖（LPS）和三甲胺氧化物（TMAO），激活TLR4/NF-κB和NLRP3炎性体，促进肾脏炎症。女性则以拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃菌属（Prevotella）为主，其代谢产生的短链脂肪酸（SCFAs）通过GPR43/41抑制NF-κB通路，减轻肾损伤。绝经后女性雌激素水平下降导致肠道菌群紊乱，加速尿毒症毒素（如硫酸吲哚酯）积累，形成"菌群失衡-毒素蓄积-肾功能恶化"恶性循环。

性染色体调控网络

女性X染色体失活（XCI）过程中，KDM6A等逃逸基因增强线粒体抗氧化能力，维持基因组稳定性。男性则易出现Y染色体嵌合缺失（LOY），导致超氧化物歧化酶2（SOD2）表达下降和UTY基因功能缺失，促进巨噬细胞M1极化，加剧肾小管间质炎症。性染色体还通过表观遗传修饰调控激素代谢酶表达，如XY个体芳香化酶活性显著高于XX个体，影响局部雌激素合成。

免疫调控的性别特异性

X连锁基因TLR7在女性免疫细胞中高表达，增强抗病毒应答，但亦增加自身免疫性疾病风险。男性GPR174与Gαi蛋白耦合效率更高，抑制B细胞向生发中心迁移，削弱体液免疫。此外，Y染色体基因UTY缺失可上调CD274、LAG3等免疫检查点分子，导致T细胞耗竭。

其他影响因素

年龄与性激素衰退协同放大CKD性别差异：老年男性睾丸功能减退可能减轻炎症反应，而绝经后女性雌激素锐增失保护作用。肥胖相关脂毒性通过CD36受体促进肾脏脂质沉积，激活TLR4/NLRP3通路。男性更易接触肾毒性物质（如重金属、有机溶剂），女性则因NSAIDs使用和尿路感染易发慢性间质性肾炎。

综上，CKD性别差异由性激素双向调控、性染色体剂量效应、肠道菌群代谢互作及环境因素共同塑造，阐明这些机制为开发性别特异性诊疗策略提供了理论基础。