综述：YY1在心血管健康与疾病中的阴阳双重作用

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：The yin and yang of YY1 in cardiovascular health and disease

本综述系统阐述了转录因子YY1（YY1）在心血管系统中的双重调控角色。作为GLI-Krüppel家族成员，YY1通过DNA结合域和表观调控（如调控m6A甲基转移酶METTL3）介导血管生成（Angiogenesis）、心脏发育与疾病（如动脉粥样硬化Atherosclerosis、心肌梗死MI）。其上下文依赖性功能（激活/抑制）使其成为心血管治疗的潜在靶点。

　　

Reported function of YY1 in the cardiovascular system

YY1在心血管系统的功能已在多种细胞类型中得到探索。具体而言，内皮细胞（Endothelial Cells）和血管平滑肌细胞（VSMCs）参与血管的形成和维持，而心肌细胞（Cardiomyocytes）则负责形成功能性的心脏。YY1在这些细胞类型中扮演着关键角色：在内皮细胞中，YY1对于小鼠胚胎发育过程中的出芽 angiogenesis（血管生成）至关重要，其缺失会导致胚胎致死性。在血管平滑肌细胞中，YY1调控其增殖和表型可塑性。在心肌细胞中，YY1参与心脏发育并调控收缩功能。

YY1 as an activator of cardiovascular disease

尽管YY1对正常心血管发育至关重要，但其过度活性可导致病理状况。在病理性血管生成相关的转移瘤中，YY1的消融会损害血管生成，表明抗血管策略可能限制转移扩散。在动脉粥样硬化（Atherosclerosis）中，内皮细胞中过度活跃的YY1通过促进炎症和白细胞募集加剧疾病进程。在高血压（Hypertension）中，血管平滑肌细胞中的YY1通过驱动病理性血管重塑和收缩性来促进疾病发展。

YY1 as a suppressor of cardiovascular disease

YY1亦可在多种心血管疾病过程中充当转录抑制子（Transcriptional Repressor），发挥保护作用。在血管重塑中，YY1能抑制血管平滑肌细胞的过度增殖。在心肌肥大（Hypertrophy）中，YY1通过抑制胎儿基因程序（如α-肌球蛋白重链基因 αMyHC）的重表达来保护心肌细胞，防止病理性肥大和心功能减退。在心肌梗死（Myocardial Infarction）和扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy）中，YY1的抑制功能有助于维持心脏的正常结构和功能。

Mechanisms of gene regulation by YY1

YY1最引人入胜之处在于其双重功能：既是转录激活子（Transcriptional Activator），也是转录抑制子，这取决于细胞环境及其与其他辅因子（Cofactors）的相互作用。其N端结构域驱动转录激活，而其中央区域的REPO结构域和甘氨酸-赖氨酸富集区（Glycine-Lysine-rich domain）介导转录抑制。REPO结构域通过招募多梳族蛋白（Polycomb Group Proteins, PcG）导致组蛋白H3 lysine 27三甲基化（H3K27me3），这是基因抑制的标志。YY1还通过其经典DNA结合序列（5’-CCGCCATNTT-3′）直接结合靶基因。此外，最新研究发现YY1通过控制m⁶A甲基转移酶METTL3的表达，在血管平滑肌细胞中塑造表观转录组（Epitranscriptome），从而扩展了其在基因表达的表观基因组调控（Epigenomic Regulation）中的影响力。

Therapeutic potential of YY1

YY1在心血管疾病中发挥多样且上下文依赖性的效应，使其成为一个新兴的治疗靶点。在转移模型中，靶向YY1的抗血管策略可能限制转移。在动脉粥样硬化中，内皮细胞特异性过表达一个不可磷酸化的YY1 S118突变体（YY1 S118 mutant）可减轻小鼠的斑块负荷，暗示磷酸化YY1^S118（p-YY1^S118）可作为一个药物靶点。在高血压中，血管平滑肌细胞特异性删除Yy1或其辅因子可缓解疾病。在心肌细胞中，抑制YY1可能通过重新激活成人基因程序（如αMyHC）来增强心脏收缩力，为心力衰竭（Heart Failure）提供治疗思路。然而，其双重性要求开发细胞类型或上下文特异性的靶向策略，以避免干扰其生理功能。

Future perspectives

YY1是心血管生物学中的一个转录“变色龙”（Transcriptional Chameleon），能够作为激活子或抑制子来调控血管生成、心脏发育和疾病进程。其双重性凸显了其在维持心血管稳态（Homeostasis）中的核心作用，因为YY1活性过高或不足均可导致病理状况。未来的研究需要进一步阐明YY1在不同心血管细胞类型中的具体分子机制，并探索其作为治疗靶点的临床转化潜力。理解其上下文特异性的调控网络将为开发精准的心血管医学疗法提供新的方向。