外周血转录组揭示环境因素对阿尔茨海默病同卵双胞胎差异发病的影响

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Peripheral blood transcriptome signatures indicate environmental influences in monozygotic twins discordant for Alzheimer's disease

本研究通过分析生活方式迥异的同卵双胞胎（MZ）的转录组，揭示了环境因素可通过调控炎症免疫通路（如细胞趋化、细胞因子产生）和信号识别颗粒（SRP）介导的蛋白靶向等通路，影响阿尔茨海默病（AD）相关基因表达，为理解环境在散发性AD（sAD）发病中的作用提供了独特视角。

　　

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背景

阿尔茨海默病（AD）是一种与衰老相关的慢性神经退行性疾病，表现为进行性认知功能障碍和日常生活活动能力受损。大约1%的AD是由单个基因突变引起，并以常染色体显性方式在家族中遗传，这些基因包括APP、PSEN1和PSEN2。因此，大多数AD病例是散发性的，与这些常染色体显性遗传突变无关。尽管全基因组研究指出了潜在的AD风险基因。

材料与方法

我们报告了一例同卵双胞胎AD不一致的病例，并进一步验证了患有AD的同卵双胞胎的转录组改变是否在与正常认知（NC）受试者比较时，表现出与散发性AD患者相似的基因表达特征。我们对AD不一致同卵双胞胎的外周血细胞mRNA进行了全转录组测序，并将结果与来自散发性AD患者和NC受试者血细胞及死后脑组织的转录组数据进行了比较。

不一致的AD表型在同卵双胞胎中

一位66岁女性因近2年记忆力下降而到访韩国首尔峨山医学中心的记忆障碍诊所。她的症状恶化到难以直线驾驶和停车。她开始无法正确地穿上衬衫或毛衣，不知道手臂该伸进哪里。既往病史和家族史无特殊。简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination）得分为24分，临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating）为1分。神经系统检查。

讨论

本研究中描述的这对同卵双胞胎过着截然不同的生活：患AD的双胞胎生活条件艰苦，充满挣扎，而正常的老年双胞胎姐妹则生活在相对舒适的环境中。双胞胎所经历环境的巨大差异可能通过多种机制影响了临床表型的不一致，这些机制包括表观遗传修饰、DNA损伤和体细胞突变。尽管同卵双胞胎拥有相同的遗传（DNA）背景，但20-30%的表观基因组存在差异，这可能是由于不同的环境暴露所致。我们的研究结果表明，与炎症和免疫反应相关的转录本在AD双胞胎中上调，而与信号识别颗粒（SRP）介导的蛋白靶向通路相关的转录本则下调。生物网络分析揭示了与细胞趋化、细胞因子产生和炎症反应相关的上调基因之间存在密集的连接性。热图分析显示了AD双胞胎中与组蛋白、DNA和RNA修饰相关的转录本存在差异表达。与散发性AD患者死后脑组织的转录组数据进行比较分析，证实了两组中均存在类似的上调炎症反应。总之，这些发现表明环境因素可以塑造与炎症和免疫通路相关的转录组特征，并且这种基因表达的改变可能最终导致AD的发展。

结论

总之，我们在一对生活经历截然不同的AD不一致同卵双胞胎的外周血细胞中识别出了转录组特征。我们的数据表明，炎症通路和SRP介导的蛋白靶向通路受到差异调控，这可能是由各种环境暴露（包括那些与AD不一致同卵双胞胎中发生改变的基因相关的暴露）的影响所致。这些发现表明，外周血细胞中的转录组生物标志物可以。