达格列净通过SIRT1-PINK1-Parkin轴调控线粒体自噬修复糖尿病肾病的机制研究

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：SIRT1-PINK1-Parkin axis orchestrated mitophagy and renal repair by dapagliflozin in diabetic nephropathy

本文揭示了SGLT2抑制剂达格列净（DA）通过激活Sirt1/Pink1/Parkin通路介导的线粒体自噬（mitophagy），改善高糖诱导的线粒体功能障碍（如ROS升高、线粒体膜电位下降），从而对糖尿病肾病（DN）发挥肾脏保护作用的新机制，为DN治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

化学品

高脂高糖饲料（江苏协同医药，XTHF45），链脲佐菌素STZ（Solarbio，S8050），达格列净DA（MCE，HY-10450），葡萄糖（Aladdin，G116304），Selisistat (EX-527)（MCE，HY-15452），Mdivi-1（MCE，HY-15886）。所使用的抗体和试剂列于表1。

动物研究

所有动物实验均经扬州大学动物护理与使用委员会审查批准（批准号：SYXK-SU-2022-0044）。

实验动物由扬州大学比较医学研究所提供，并且...

STZ诱导的糖尿病肾病大鼠经DA治疗后的体重变化

本研究探讨了DA对大鼠糖尿病肾病的影响（图1）。在适应特殊饮食一周后，大鼠被分为两组：对照组（10只）和糖尿病肾病组（40只）。大鼠被喂食高糖高脂饮食1个月，与对照组相比体重显著增加。在注射STZ后，这40只大鼠在1个月内体重显著下降。这些发现证实了...

讨论

DA在II型糖尿病管理中是一种相当重要的药物。它主要通过促进尿糖排泄来发挥治疗作用，从而降低血糖水平和肾小球滤过压。此外，DA已被证明能减轻糖尿病肾病进展中的多种病理机制，包括炎症、内皮功能障碍、氧化应激、自噬受损和纤维化[27,28]。我们的研究结果表明，DA的肾脏保护作用与其激活Sirt1/Pink1/Parkin介导的线粒体自噬的能力有关，这有助于在高糖条件下恢复肾小管上皮细胞的线粒体稳态。线粒体自噬的抑制加剧了糖尿病肾病的线粒体损伤和细胞凋亡，而DA治疗逆转了这一过程。通过Sirt1/Pink1/Parkin通路调节线粒体自噬可能成为糖尿病肾病的一种有前景的治疗策略。

结论

我们的发现表明，达格列净（DA）调节Sirt1/Pink1/Parkin介导的线粒体自噬，并有效恢复糖尿病肾病中的线粒体稳态。通过该通路调节线粒体自噬可能成为糖尿病肾病的一种有前景的治疗策略。