综述：非结构化但关键：YY1和YY2无序区在启动子识别网络、转录调控和肿瘤发生中的作用

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Unstructured but critical: The role of YY1 and YY2 disorder in promoter recognition networks, transcriptional control, and oncogenesis

本综述深入探讨了转录因子YY1和YY2在基因表达调控和肿瘤发生中的复杂角色。文章聚焦于两者内在无序度（ID）的差异、分子识别特征（MoRFs）、蛋白质相互作用网络及其在启动子识别（遵循Brodsky模型）中的动态协作机制，并分析了癌症相关突变、翻译后修饰（PTMs）如何影响其功能，为靶向YY1/YY2相互作用提供了新的治疗视角。

　　

转录因子Yin Yang 1 (YY1) 和 Yin Yang 2 (YY2) 是基因表达的关键调控因子，在癌症发展中扮演着复杂而关键的角色。尽管它们在序列和结构上高度同源，但YY1和YY2在内在无序度、相互作用谱和调控潜力上存在显著差异。两者均受到癌症相关改变的影响，包括表达水平的变化和体细胞突变，这些改变许多都与临床预后相关。

表达模式与功能平衡：YY1和YY2在增殖与分化中的作用

YY1和YY2是具有环境依赖性活性的重要转录因子，控制着大量参与细胞周期调控、增殖和分化的基因表达。通过掌控关键的细胞检查点，它们作为重要的决策枢纽，正常调控过程可能在此失效，从而促进肿瘤性重编程。它们的名称源自中国哲学，恰当地捕捉了它们在生物学功能中既对立又交织的特性。

亚细胞定位与细胞周期动态

YY1和YY2的活性也受到细胞周期进程和亚细胞定位的调节。在细胞周期方面，YY2的表达是动态的，在S期相较于G1期增加，并在M期与细胞周期蛋白B（cyclin B）同步达到峰值。相比之下，YY1的蛋白水平在整个细胞周期中持续保持稳定，但其亚细胞定位提供了另一层关键的调控。YY1在静止细胞中主要定位于细胞核，而其定位和功能的细微差别继续被深入研究。

YY1和YY2在癌症与疾病中的异常表达

YY1和YY2在细胞周期控制中的关键作用，通过它们在多种恶性肿瘤（如乳腺癌和结肠癌）中频繁失调的表达得到强调，其中YY1表达升高与患者预后较差相关。对于胃癌，YY1过表达也预示着不良预后，而YY2水平则与有利的生存结局相关。

与这些预后数据一致，分子分析揭示了一种常见的模式：在多种癌症类型中YY1表达升高，而YY2表达降低或丧失，这表明它们的功能存在拮抗作用。

YY1和YY2作为染色质重塑和基因调控的枢纽

YY1和YY2在转录中的调控作用机制与招募染色质修饰因子有关。它们优先与组蛋白乙酰转移酶（HATs）或去乙酰化酶（HDACs）相互作用可以决定转录结果。YY1和YY2局部浓度和活性的变化会影响它们作为枢纽的能力，有效地将高效转录所需的其他因子聚集在一起。YY1还被证明可以招募具有染色质重塑活性的蛋白质复合物，例如INO80和SWI/SNF。

结构域组织与序列保守性：YY1与其旁系同源物YY2的比较

大量文献已经描述了YY1的功能结构域，其呈现二分结构，包括一个N端反式激活结构域（TAD，残基1-294）和一个由四个C2H2型锌指构成的C端DNA结合结构域（DBD，残基295-414）。缺失分析已明确证实，YY1的抑制活性主要与其C端结构域相关，特别是第二个锌指。虽然DNA结合至关重要，但YY1的N端部分包含关键的调控区域，负责其激活功能和大部分蛋白质相互作用。

YY2作为YY1的旁系同源物出现，在其DNA结合结构域内显示出高度的序列保守性，但在N端区域存在显著差异。与YY1相比，YY2的N端区域较短且更为疏水。

YY1和YY2的结构无序性：对功能和分子相互作用的影响

除了结构域组成之外，YY蛋白的结构特性在塑造其功能多样性方面起着核心作用。大量的生物化学、生物物理学和生物信息学数据已明确证实，YY1是一种内在无序蛋白（IDP），具有二分结构，包括一个高度灵活的N端TAD和一个由四个锌指组成的结构化C端DBD。无序的TAD缺乏紧凑的疏水核心，并表现出IDP的标志性特征，包括对蛋白酶消化的敏感性和在溶液中小角X射线散射（SAXS）中表现为扩展构象。

相比之下，YY2表现出较低的内在无序倾向。这种结构刚性的差异直接影响了它们的相互作用能力。YY1拥有更多预测的分子识别特征（MoRFs），这些是有望发生结合诱导折叠的无序区域，这使其能够与更广泛、更具竞争性的伙伴相互作用。YY2则与更有限的伙伴集合结合。

YY1和YY2的翻译后修饰：结构域层面与癌症相关的见解

YY1的功能库受大量翻译后修饰（PTM）的控制，这些修饰调节YY1的DNA结合亲和力、蛋白质-蛋白质相互作用、稳定性以及在抑制和激活角色之间的转换。IDR的柔性支架对PTMs特别敏感，PTMs通过改变局部电荷和结构来微调蛋白质-蛋白质相互作用的亲和力和特异性，从而改变其生物物理特性。已知的YY1 PTMs包括磷酸化、乙酰化、甲基化、苏素化和NEDD化。许多PTMs位点位于其无序区域，并与癌症相关。

YY1和YY2的突变景观与致癌机制

鉴于YY1和YY2在致癌作用中的重要作用，可以预期在肿瘤活检组织中它们的相应基因会出现频繁的体细胞突变。然而，一项利用cBioPortal和COSMIC数据库数据进行的系统性泛癌分析清楚地表明，YY1的肿瘤发生场景并不遵循如TP53或其他转录因子那样频繁突变的驱动基因的经典范式。事实上，YY1基因的突变在癌症中很少见。相反，YY1的失调主要通过其表达水平的变化、亚细胞定位的改变或PTMs来发生，这支持了癌基因信号通路改变其活性的模型。

YY1和YY2的低DNA结合特异性：结构基础与功能意义

作为增殖、凋亡、代谢和DNA修复的主要调控因子，YY1控制着超过10%的哺乳动物基因的表达，从而成为致癌信号网络中的中央节点。因此，YY1和YY2与DNA的相互作用对其调控功能至关重要。令人惊讶的是，研究表明YY1以相对较低的亲和力结合DNA——根据启动子的不同，解离常数范围在0.2至5 μM之间——并且其序列特异性相对较低。YY2也表现出类似的弱DNA结合特性。这种低亲和力、低特异性的结合模式挑战了转录因子通过高亲和力、特异性DNA识别来定位基因组的传统观点。

YY1和YY2启动子特异性分子模型：内在无序区的作用

YY1和YY2与DNA的弱相互作用、它们在体外识别类似序列的能力、以及它们以部分重叠又部分不同的方式调控基因表达的能力，可能显得不寻常，并且乍一看难以在分子水平上解释。然而，其中一些特征并非独有，甚至可能在其他转录因子中很常见。Brodsky及其同事基于酵母转录因子的研究取得了惊人发现，这些转录因子包含一个识别短DNA motif的DBD和一个长的内在无序区域（IDR），他们提出了一个启动子识别模型，其中特异性不是由DBD单独决定的，而是由DBD与DNA的弱结合以及IDR介导的与共结合转录因子的协作相互作用共同决定的。YY1和YY2似乎完美地符合这一模型。

共调控因子与分子环境塑造YY1和YY2的靶标选择

研究发现许多基因受YY1和YY2协同调控。也发现了一些例外，仅受其中一种而非另一种YY蛋白调控，或者受YY1和YY2以相反效应调控。在评估YY蛋白与启动子区域的直接结合时，情况变得更加复杂。在许多受YY1调控的基因启动子上并未检测到这种直接结合，这表明间接机制和远程染色质相互作用在YY1/YY2的基因调控中扮演重要角色。

结论

对YY1和YY2活性的观察汇聚于一个模型，即这两个旁系同源物并非作为静态的DNA结合平台发挥作用，而是作为动态调控因子，其功能特异性源于与其他转录因子、染色质修饰因子和调控复合物的环境依赖性蛋白质-蛋白质相互作用。YY1和YY2微弱的DNA结合亲和力——以微摩尔级的解离常数和低特异性为特征——与高亲和力锌指蛋白形成鲜明对比，并支持一个动态模型，其中启动子选择是由与附近结合的合作伙伴的相互作用决定的。这种机制赋予了灵活性，并允许对不同的细胞信号做出快速反应。针对YY1/YY2相互作用的治疗干预虽然具有挑战性，但为癌症治疗提供了新的途径。