综述：巨噬细胞PKM2在炎症与肿瘤进展中的作用及其靶向治疗

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Role of macrophage PKM2 in inflammation and tumor progression and its targeted therapy

本综述系统阐述了巨噬细胞丙酮酸激酶M2（PKM2）通过其代谢与免疫双重调控特性，在炎症及肿瘤微环境中调控巨噬细胞M1/M2极化的核心作用。文章深入解析了PKM2以四聚体（高丙酮酸激酶活性）和二聚体（蛋白激酶活性/转录共激活功能）不同构象动态调控相关信号通路（如HIF-1α、STAT3）的分子机制，并探讨了以其为靶点治疗相关疾病（如癌症、肝炎、心血管疾病）的潜在策略，为连接细胞代谢与免疫应答提供了新的视角。

　　

巨噬细胞是免疫系统中的重要成员，在炎症和肿瘤进展中扮演着双重角色，既可促进也可抑制疾病进程，其功能高度依赖于由环境信号诱导的M1/M2极化动态变化。在炎症过程中，M1/M2极化平衡决定了炎症的爆发或组织修复；而在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则呈现出从早期抗肿瘤（M1）向晚期促肿瘤（M2）的极化转变。

PKM2的独特性质

丙酮酸激酶M2（PKM2）是糖酵解通路中的最后一个限速酶，主要存在于高活性的四聚体和低活性的二聚体/单体构象形式中，并能在这两种形式间动态切换。细胞质中的PKM2四聚体具有高丙酮酸激酶活性，催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸并生成ATP。而PKM2二聚体则具有蛋白激酶活性，可磷酸化组蛋白、转录因子和调控蛋白，或作为转录共激活因子与缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、β-连环蛋白（β-catenin）等结合，介导促炎和促癌基因的表达。PKM2构象的“时空动力学”特性决定了其在炎症与癌症中的特定结局。

PKM2调控巨噬细胞极化的机制

PKM2因其代谢与免疫的双重调控特性而介导巨噬细胞极化。PKM2二聚体入核后，能促进糖酵解相关基因的转录，进而通过糖酵解驱动巨噬细胞向M1极化，导致炎症反应和抗肿瘤免疫。同时，PKM2二聚体也能直接诱导促炎细胞因子的转录。相反，PKM2四聚体则通过糖酵解促进乳酸积累，有利于巨噬细胞向M2极化，从而抑制炎症反应并营造有利于肿瘤进展的免疫抑制微环境。

外源性PKM2与巨噬细胞激活

来源于巨噬细胞以外细胞的外源性PKM2能够介导细胞间通讯和巨噬细胞激活。例如，在酒精相关性肝病（ALD）中，肝细胞来源的富含PKM2的细胞外囊泡（EVs）可促进巨噬细胞的M1极化。在乳腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）中，肿瘤来源的PKM2可通过与巨噬细胞上的整合素α_Vβ₃相互作用，激活整合素-FAK-PI3K信号轴，上调巨噬细胞中精氨酸酶1（Arg1）的表达和活性，从而促进M2极化。胃癌中肿瘤来源的外泌体PKM2则通过激活SREBP1相关的脂质合成通路诱导TAMs向促肿瘤M2表型极化。肝细胞癌（HCC）来源的囊泡PKM2能促进单核细胞向巨噬细胞分化以及巨噬细胞的M2极化和CCL1分泌。

内源性PKM2与巨噬细胞功能

PKM2在巨噬细胞和TAMs中高表达。内源性PKM2介导的巨噬细胞激活及其在炎症和肿瘤进展中的作用日益受到关注。在心血管疾病、急性肺损伤和颞下颌关节滑膜炎等模型中，巨噬细胞中的PKM2被证明可促进M1极化，从而加剧疾病进展。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，库普弗细胞（Kupffer cells）内miR-122-5p下调会解除其对PKM2转录的抑制，通过PKM2激活糖酵解。在心脏移植排斥反应（HTR）中，MEK1/2-ERK信号通路通过促进PKM2转录来增强同种异体移植浸润巨噬细胞（AIMs）的促炎表型和糖酵解能力。

下游信号通路

PKM2通过调控关键信号分子影响疾病进程。入核的PKM2能稳定并激活HIF-1α，进而调控糖酵解酶、促炎细胞因子、程序性死亡配体-1（PD-L1）等的表达。PKM2还能激活信号转导与转录激活因子3（STAT3），影响细胞因子表达和代谢重编程。此外，PKM2参与核因子κB（NF-κB）通路的激活，以及c-Myc、β-连环蛋白（β-catenin）等转录因子的调控。

PKM2作为治疗靶点

鉴于PKM2在调控巨噬细胞功能中的核心作用，针对其转录、翻译后修饰、构象、核转位、丙酮酸激酶/蛋白激酶活性及其转录共激活功能进行干预，已成为治疗炎症性疾病和肿瘤的潜在策略。通过小分子化合物、天然产物或基因编辑手段靶向PKM2，有望调节巨噬细胞极化状态，逆转免疫抑制微环境，从而抑制炎症反应和肿瘤进展。

总结与展望

PKM2作为连接慢性炎症与肿瘤发生的关键代谢和免疫桥梁，通过调控巨噬细胞极化、细胞因子分泌和代谢重编程，在疾病进程中发挥核心作用。然而，巨噬细胞PKM2在不同巨噬细胞亚型中的功能异质性、其在脂质和氨基酸代谢中的具体作用、对肿瘤微环境代谢重编程的贡献以及PKM2介导的巨噬细胞与其他细胞的相互作用等问题仍有待进一步研究。深入解析PKM2的多重功能将为开发新的治疗手段提供重要理论基础。