综述：慢性肾脏病中的早衰：解码衰老生物标志物与治疗机遇

本综述深入探讨了慢性肾脏病（CKD）中表现出的早衰表型，系统阐述了衰老相关生物标志物（如SA-β-gal、p16INK4a、p21CIP1、p53及SASP组分）的临床应用潜力，并展望了靶向衰老细胞（senolytics）及衰老相关分泌表型（senomorphics）等新兴治疗策略，为延缓CKD进展及改善患者预后提供了重要见解。

　　

Abstract

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）的特征之一是表现出早熟性衰老（premature aging）的表型。与CKD相关的各种应激因素，例如炎症、氧化应激、尿毒症毒素的积累、高磷血症、线粒体功能障碍、sirtuin抑制和klotho缺乏，会引发细胞周期停滞，诱导肾小管上皮细胞、内皮细胞和足细胞发生衰老，从而加速CKD的进展，并导致衰老相关基因的表达以及衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的出现。这种状况会促进局部（例如，间质纤维化、肾小球硬化、内皮功能障碍）和全身性损伤，包括微血管和大血管功能障碍、早期血管老化以及心血管死亡风险增加。诸如SA-β-gal、p16^INK4a、p21^CIP1、p53和SASP成分（例如IL-6、MCP-1、MMP-3）等标志物，以及端粒缩短和线粒体DNA积累，常被用于识别衰老。尽管这些生物标志物具有预测潜力，但它们在CKD患者中用于评估疾病进展和心血管并发症的应用仍未得到充分探索。这篇叙述性综述探讨了衰老与CKD之间的复杂关系，回顾了关键的衰老生物标志物，强调了它们对于诊断的重要性，并评估了衰老疗法（senotherapies）在减少该人群早衰并发症方面的潜力。

Introduction

慢性肾脏病（CKD）的特征是肾脏结构和/或功能异常持续至少三个月，导致肾功能进行性下降和肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）降低。CKD给全球医疗系统带来沉重负担，并深刻影响个体健康。据估计，2022年CKD的患病率约为9.5%，2.4%的死亡归因于CKD。值得注意的是，CKD和糖尿病（Diabetes Mellitus, DM，CKD的主要病因之一）是过去三十年来仅有的两个对全球预期寿命增长产生负面影响非传染性疾病。

CKD患者表现出一种以氧化应激、尿毒症、线粒体功能障碍、慢性系统性疲劳和持续性炎症水平升高为特征的表型。这些因素长期持续存在，会促进加速衰老，这主要是由细胞衰老的诱导和一种称为“炎症衰老”（inflammaging，即与衰老相关的炎症）的现象所介导的。越来越多的证据表明，细胞衰老不仅是这些慢性应激源的结果，而且在肾组织的进展和老化中发挥着积极作用，是CKD病理生理学的关键机制。

虽然已有多种生物标志物与细胞衰老相关联，但在提出其潜在临床价值并评估针对此状况的有效治疗方法之前，需要对这些生物标志物有更深入的理解。本综述旨在探讨细胞衰老与CKD病理生理学之间的联系，简要概述CKD患者中关键的衰老相关生物标志物，并讨论靶向细胞衰老的新治疗选择。

Methods

本综述对截至2025年9月的PubMed、MEDLINE和Scopus数据库进行了全面的文献检索。考虑了实验性（细胞和动物）研究、以及人类观察性和干预性研究，同时包括叙述性综述和系统评价。优先选择过去五年内的出版物，但也纳入了具有特殊相关性或历史意义的较早研究。此外，还筛选了参考文献列表和相关文章以获取更多信息。

Cell Cycle

细胞周期包括两个间隙期（G1期和G2期）、一个遗传物质合成期（S期）和 mitosis 期（M期）。在细胞周期进程中，G1/S和G2/M转换处存在两个主要的检查点，细胞在此处接受完整性评估，并可能暂时进入静止状态（G0期）进行修复。若干早期2因子（E2F）家族成员在G1/S和G2/M期及检查点中作为转录因子发挥作用。此外，细胞周期进程受到细胞周期蛋白（cyclins）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和CDK抑制剂（如p16^INK4a和p21^CIP1）的复杂网络调控。当细胞在严重或不可逆的DNA损伤等应激条件下停滞在G1/S检查点时，便会启动细胞衰老程序。

Senescence Mechanisms in CKD

肾功能受损会创造一个与持续免疫系统激活相关的尿毒症环境，导致促炎细胞因子的慢性分泌。这一过程促进了更容易发生心血管疾病（CVD）、微血管和大血管功能障碍、血管钙化、肌肉减少症和骨质疏松症的早衰表型。在这些患者中，衰老扮演着双重角色，既是CKD的原因也是其结果。

多种CKD相关应激源共同作用，诱导细胞衰老。这些应激源包括：

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  炎症与氧化应激： 持续的炎症和活性氧（ROS）过量产生可直接损伤细胞成分并触发衰老途径。
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  尿毒症毒素： 硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚等尿毒症毒素的积累可诱导氧化应激和细胞衰老。
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  高磷血症： 磷酸盐水平升高可通过诱导DNA损伤反应和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p21）的表达来促进血管平滑肌细胞等细胞的衰老。
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  线粒体功能障碍： 线粒体是ROS的主要来源，其功能失调会加剧氧化应激并激活衰老相关通路。
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  Klotho缺乏： Klotho是一种具有抗衰老特性的蛋白质，在CKD中其表达下调。Klotho缺乏会使其对氧化应激和细胞衰老的保护作用减弱。
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  Sirtuin抑制： Sirtuins（SIRTs）是参与应激反应和长寿的NAD+依赖性去乙酰化酶。在CKD中，SIRT活性可能受到抑制，从而削弱其对抗衰老的保护作用。

这些应激源汇聚于关键的衰老调控因子，如p53和p16^INK4a/pRb通路，导致不可逆的细胞周期停滞和SASP的建立。

Key Senescence Markers

强烈建议结合使用多种标记物和技术来检测衰老细胞，而非仅依赖一种。常用的检测方法包括光学显微镜、流式细胞术（FC）、免疫荧光（IF）、免疫组织化学（IHC）、蛋白质印迹（WB）、聚合酶链式反应（PCR）和酶联免疫吸附试验（ELISA）。用于检测细胞衰老的标记物可分为几类：

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  衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）： 这是最广泛使用的衰老标志物，在pH 6.0时检测其活性。
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  细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂： p16^INK4a和p21^CIP1是细胞周期停滞的关键介质和重要的衰老标志物。p53是p21的上游调控因子，也常被检测。
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  衰老相关分泌表型（SASP）： SASP包含多种分泌因子，如白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）、基质金属蛋白酶（如MMP-3）等。这些因子可通过ELISA等方法检测。
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  核标志物： 衰老相关异染色质灶（SAHF）是DNA高度凝聚的区域。
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  端粒缩短： 复制性衰老与端粒（染色体末端的保护性帽）的进行性缩短有关。
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  线粒体DNA（mtDNA）积累： 衰老细胞中线粒体功能失调可能导致mtDNA释放到细胞质或循环中，可作为潜在标志物。

在CKD中，研究已报道了血液和肾脏组织中这些标志物水平的变化，表明它们作为疾病进展和并发症（尤其是心血管事件）的生物标志物的潜力。

Senescence in Specific Kidney Compartments

虽然易感性不同，但肾小管上皮细胞、足细胞、系膜细胞和内皮细胞等肾细胞都可能发生衰老。

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  肾小管上皮细胞（RTECs）： 作为肾脏中最丰富的细胞类型，RTECs具有高代谢和能量需求，易因缺血、毒素等损伤而衰老，从而促进肾小管萎缩和间质纤维化。
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  足细胞： 这些高度分化的细胞再生能力有限。衰老可导致足细胞丢失，破坏肾小球滤过屏障，加剧蛋白尿和肾小球硬化。
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  肾小球内皮细胞： 内皮细胞衰老会损害血管生成能力，促进内皮功能障碍、肾小球硬化和血管钙化。
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  系膜细胞： 系膜细胞衰老可能导致细胞外基质过度产生，促进肾小球硬化。

Therapeutic Perspectives Targeting Senescence

衰老疗法（Senotherapy）主要包括两大策略：

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  衰老细胞清除剂（Senolytics）： 选择性诱导衰老细胞凋亡。研究较多的senolytics包括达沙替尼+槲皮素（D+Q）、非瑟酮（Fisetin）和BCL-2抑制剂（如navitoclax）。临床前研究表明，senolytics可减轻肾脏纤维化、改善肾功能并减少血管钙化。
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  衰老表型缓解剂（Senomorphics）： 旨在调节SASP效应或抑制衰老激活剂，而非直接清除衰老细胞。例如，雷帕霉素（mTOR抑制剂）、白藜芦醇（SIRT1激活剂）和JAK抑制剂等药物可能具有senomorphic作用。其关键优势在于一些现有药物可被重新用于此目的，加速临床转化。

针对CKD患者的衰老疗法临床研究仍处于早期阶段，但初步结果显示出减轻衰老负担和改善结局的潜力。

Conclusion

细胞衰老是一把双刃剑，在生理和病理中扮演着模糊的角色，在CKD中既是原因也是结果。这表明细胞衰老是CKD进展的关键机制，并构成了CKD与早衰之间的联系。由于持续的尿毒症应激，CKD患者积累了衰老细胞，这可能导致多种并发症。识别和量化衰老生物标志物（如SA-β-gal、p16^INK4a、p21^CIP1和SASP因子）对于评估疾病严重程度、预测心血管风险和监测治疗反应具有重要价值。靶向衰老的疗法，包括senolytics和senomorphics，为延缓CKD进展和改善患者生活质量提供了有前景的新途径。然而，将这些发现转化为常规临床实践仍需进一步研究，以验证生物标志物并确定senotherapies在CKD人群中的安全性和有效性。