靶向VEGFR-2的新型苯并噻唑衍生物作为双重抗癌-抗氧化剂的设计、合成与计算验证

《Bioorganic Chemistry》：Design, synthesis, and computational validation of novel benzothiazole derivatives as dual anticancer-antioxidant agents targeting VEGFR-2

本文设计合成了一系列新型苯并噻唑基硫缩氨基脲（5a–5d）和希夫碱（6a–6r），通过体外实验验证了其靶向VEGFR-2的双重抗癌（如化合物6b对VEGFR-2抑制活性IC50达0.21?μM，优于索拉非尼）与抗氧化活性（如5b的DPPH清除IC50为11.17?μM），结合分子模拟揭示了其作用机制，为开发高效低毒的抗肿瘤药物提供了新策略。

　　

亮点

本研究旨在开发通过抑制VEGFR-2受体具有强效抗肿瘤活性的新型苯并噻唑基衍生物。目标衍生物结合了索拉非尼所展示的对于VEGFR-2有效结合和抑制所必需的药效团部分。选择苯并噻唑核作为杂芳族组分，因其与多种生物活性相关，包括强效抗氧化和抗癌作用。为了增强...

设计原理

这项工作旨在开发通过抑制VEGFR-2受体具有强效抗肿瘤活性的新型苯并噻唑基衍生物。目标衍生物结合了索拉非尼所展示的对于VEGFR-2有效结合和抑制所必需的药效团部分。选择苯并噻唑核作为杂芳族组分，因其与多种生物活性相关，包括强效抗氧化和抗癌作用。为了增强...

化学

目标衍生物的制备所采用的合成方法如方案1和方案2所示。通过光谱和元素分析确认了目标衍生物的身份和纯度。按照报道的方法，通过用硫氰酸铵和溴在冰醋酸中处理苯胺，以73%的收率制备了2-氨基苯并噻唑2。

在甲苯中，2与异硫氰酸苯酯和2-氯乙酰乙酸乙酯反应，以70%的收率得到酯衍生物3。

实验

目标化合物的合成和表征如补充信息中所述。使用SRB和MTT测定法，以顺铂和索拉非尼作为参考化合物，在体外针对一组人类癌细胞系（A-498、HepG2、MDA-MB-231）和非致瘤性小鼠成纤维细胞系（BALB/3?T3）进行了抗增殖活性评估。评估了VEGFR-2激酶抑制活性，并通过DPPH自由基清除测定法确定了抗氧化活性。对选定的化合物进行了...

结论

在本研究中，基于已报道的VEGFR-2抑制剂的药效团，设计并合成了一系列新的苯并噻唑基衍生物。通过基于IC₅₀值（≤ 50?μM）和选择性指数（SI ≥ 1.25）的两步过滤过程，这些连续的过滤步骤有效地将我们的关注焦点缩小到最初筛选的24个配体中的18个。参考药物索拉非尼未达到应用的过滤标准，