综述：蛋白质和RNA分子伴侣的迭代退火机制

《Biophysical Journal》：Iterative Annealing Mechanism for Protein and RNA Chaperones

本综述推荐基于迭代退火机制（IAM）的统一理论框架，阐释了蛋白质和RNA分子伴侣如何消耗ATP驱动错误折叠生物分子远离平衡态，克服其崎岖折叠景观中的多重自由能能垒，从而在生物时间尺度上最大化功能天然态的稳态产率。该理论定量解释了多种实验数据，并揭示了RNA伴侣活性水平对自剪接pre-RNA体内产率的非线性调控。

　　

分子伴侣是细胞内一类至关重要的分子机器，它们通过消耗大量的三磷酸腺苷（ATP），协助错误折叠的蛋白质或核糖核酸（RNA）克服折叠障碍，最终形成具有功能活性的天然态结构。这一过程的核心在于，分子伴侣能够驱动这些生物分子远离热力学平衡状态。

崎岖的折叠能量景观

生物大分子，特别是那些具有复杂拓扑结构的蛋白质和RNA，其折叠过程并非一帆风顺。它们的折叠能量景观是“崎岖”的，充满了多个能量极小值，这些极小值被较高的自由能能垒所分隔。这种地形导致了所谓的“动力学分配机制”：在生物体存活的时间尺度内，只有一小部分分子能够成功跨越能垒，到达折叠正确的天然态；而剩余的大部分分子则会被动力学捕获在各种错误折叠的中间状态中。正是这些难以自行折叠的“顽固”分子，需要分子伴侣的协助。

统一的迭代退火机制框架

尽管蛋白质分子伴侣和RNA分子伴侣在结构和具体作用方式上存在显著差异，但一个基于“迭代退火机制”的统一理论框架，可以深刻地揭示它们发挥作用的基本原理。IAM的核心思想在于，分子伴侣通过反复、循环地施加作用力（通常依赖于ATP的水解），使底物分子发生部分去折叠或构象重排。每一次“退火”循环，都相当于给底物分子一次逃离局部能量陷阱、重新寻找正确折叠路径的机会。通过这种非平衡的驱动，分子伴侣有效地降低了有效折叠能垒，提高了折叠效率。

最大化稳态产率的进化策略

该IAM理论能够定量地解释多项实验观测结果。其分析表明，无论是蛋白质还是RNA分子伴侣，都在进化过程中被优化，以在生物相关的时间范围内最大化功能天然态的“稳态产率”。一个尤为引人注目的预测是，对于自剪接pre-RNA的折叠，其体内产率并非随着RNA伴侣活性的增强而单调增加。理论预测，只有在“中等”水平的伴侣活性下，产率才能达到最大值。这暗示了过强或过弱的伴侣活性都可能不利于特定RNA的功能成熟，体现了生命系统精细的调控策略。

综上所述，迭代退火机制为理解结构迥异的分子伴侣提供了一个强大的统一视角，揭示了它们通过消耗能量、操控非平衡动力学来应对生物大分子固有折叠挑战的普适性策略。