综述：癌症中AKT激活的机制

《Cell Investigation》：The mechanism of AKT activation in cancer

本综述系统阐述了AKT激酶在癌症中的复杂激活网络，不仅涵盖经典的PI3K-PDK1/mTORC2通路及其关键改变（如PIK3CA突变、PTEN缺失），还深入探讨了多种非经典激活途径及翻译后修饰（PTMs），包括泛素化、甲基化、SUMO化、棕榈酰化和O-糖基化对AKT活性、定位和稳定性的精细调控，并分析了其结构基础、亚型功能差异以及靶向治疗面临的挑战与前景。

　　

AKT的结构与亚型

AKT，也称为蛋白激酶B（PKB），是一个丝氨酸/苏氨酸激酶家族，包含三个高度同源的亚型：AKT1/PKBα、AKT2/PKBβ和AKT3/PKBγ。它们共享保守的结构域：N端的pleckstrin同源（PH）结构域、中央的激酶结构域（KD）和C端的调节结构域（RD），后者包含疏水模体（HM）。关键的激活磷酸化位点在不同亚型中高度保守，例如AKT1的T308和S473。尽管结构相似，但AKT亚型在组织分布、生理功能及癌症进展中扮演着不同甚至相反的角色。AKT1广泛表达，主要促进细胞增殖和存活；AKT2在胰岛素敏感组织中丰富，与代谢调节相关，并常促进癌细胞迁移和侵袭；AKT3则在中枢神经系统肿瘤中作用显著，与治疗抵抗和肿瘤细胞存活有关。

PI3K-PDK1/mTORC2依赖的AKT激活

这是AKT激活的经典通路。当生长因子与受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）结合后，会激活I类PI3K。活化的PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）生成第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP₃）。PIP₃作为膜锚定信号，通过其PH结构域将细胞质中的AKT招募至质膜。在此，AKT发生构象变化，暴露出T308和S473位点，分别被同时招募至膜的PDK1和mTORC2磷酸化，从而实现完全激活。该通路受到严格负调控，例如肿瘤抑制因子PTEN可将PIP₃去磷酸化回PIP₂，而蛋白磷酸酶如PP2A和PHLPP则直接去磷酸化AKT，终止其信号。

致癌性改变驱动AKT异常激活

在癌症中，该经典通路常因多种遗传改变而失调：

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  PI3K功能获得性突变：PIK3CA基因（编码p110α亚基）的 hotspot 突变（如E545K, H1047R）导致PI3K持续性激活，进而过度激活AKT，常见于乳腺癌、子宫内膜癌等。
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  PTEN功能丧失性突变：PTEN作为关键负调控因子，其缺失或失活会导致PIP₃累积和AKT信号持续激活，与前列腺癌、胶质母细胞瘤等多种癌症的 therapeutic resistance 相关。
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  RTKs过表达或扩增：如表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达，可通过持续激活PI3K通路来驱动AKT信号。

AKT活性的翻译后修饰（PTMs）精细调控

除了磷酸化，多种PTMs对AKT进行精细调控，深刻影响其致癌潜能：

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  泛素化：K63连接的多聚泛素化（由TRAF6、Skp2等E3连接酶催化）促进AKT膜定位和激活；而K48连接的泛素化则靶向AKT用于蛋白酶体降解。
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  甲基化：SETDB1介导的AKT1 PH结构域K64甲基化，以及PRMT5介导的R391甲基化，均能促进AKT的膜结合和后续磷酸化激活。
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  SUMO化：主要由PIAS1催化AKT激酶结构域的K276位点，SUMO化对于维持AKT的激酶活性和其某些特定功能（如调节选择性剪接）至关重要。
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  棕榈酰化：棕榈酰转移酶ZDHHC17和ZDHHC24催化AKT特定半胱氨酸位点（如C77, C224）的棕榈酰化，以不依赖PIP₃的方式将AKT锚定在膜上，促进其激活。
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  O-糖基化（O-GlcNAcylation）：这种修饰具有双重作用。T305/T312位的O-糖基化会抑制T308磷酸化，而T430/T479位的修饰则可能增强AKT活性。

PI3K-PDK1/mTORC2非依赖的AKT激活

在PI3K通路被抑制或特定应激条件下，AKT可通过替代途径被激活，这常导致治疗耐药：

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  酪氨酸激酶介导的激活：如ACK1可直接磷酸化AKT的Y176位，使其通过结合磷脂酸（PA）而非PIP₃定位于膜；Src家族激酶和PTK6（BRK）也能磷酸化AKT特定酪氨酸位点，促进其激活。
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  丝氨酸/苏氨酸激酶介导的激活：IKK相关激酶IKKε和TBK1可在炎症或代谢应激下磷酸化AKT。DNA损伤应答激酶DNA-PKcs和ATM能在基因毒应激下磷酸化AKT的S473位，促进细胞存活。
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  细胞周期相关激酶介导的激活：细胞周期蛋白A/CDK2复合物可磷酸化AKT C端的S477和T479位点，这有助于AKT获得完全活性，将细胞周期进程与生存信号联系起来。

结论与展望

AKT信号通路的复杂性远超初始认知。其激活受到多层次调控，包括经典通路、替代通路以及复杂的PTM网络。AKT亚型的功能特异性、其在细胞内的时空动态调控、以及在靶向治疗压力下迅速产生的补偿性再激活机制，都是当前面临的挑战。未来的研究方向包括：深入解析AKT信号的空间调控和PTM密码；开发针对特定AKT亚型或PTM调控酶的更精准疗法；探索克服耐药性的联合治疗策略（如AKT抑制剂与RTK抑制剂、CDK4/6抑制剂或免疫检查点抑制剂的联用）；以及利用合成致死概念寻找AKT驱动癌症的新弱点。对AKT激活机制的全面理解将为开发更有效的抗癌药物奠定坚实基础。