成人侵袭性肺炎链球菌疾病风险因素的系统评价与荟萃分析：免疫抑制状态与年龄分层风险的量化评估

《Eco-Environment & Health》：Risk conditions for invasive pneumococcal disease in adults: a systematic review and meta-analysis

本刊推荐：为优化成人侵袭性肺炎链球菌病（IPD）的预防策略，研究人员对2983篇文献进行系统评价与荟萃分析，量化了22类风险因素的相对重要性。研究发现免疫抑制状态（如移植受者IRR=30.75）、无脾、HIV感染和血液恶性肿瘤是最高风险因素，且65岁以下人群的相对风险显著高于老年群体。该研究为基于风险分层的精准预防提供了关键证据。

　　

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）是引发呼吸道败血症及相关死亡的主要病原体，每年导致全球约829,000例死亡。侵袭性肺炎链球菌疾病（Invasive Pneumococcal Disease, IPD）特指从正常无菌部位检测到肺炎链球菌的感染病例，是流行病学研究的重要范畴。尽管针对婴幼儿的肺炎链球菌结合疫苗（PCV）已在全球169个国家推广，并通过群体免疫效应间接保护了部分成人群体，但成人IPD的疾病负担依然沉重。尤其值得注意的是，随着疫苗血清型的替换，成人IPD的致病血清型呈现多样化趋势，这使得宿主自身的易感性，而非特定的肺炎链菌血清型，可能成为成人发病的更关键决定因素。目前，年龄是界定成人IPD预防目标群体的主要标准，但各种潜在风险条件（如慢性疾病、免疫抑制状态等）对成人IPD易感性的相对贡献度尚不明确，且现有证据零散，缺乏对不同风险条件相对风险大小的系统评估。这限制了针对高风险成人群体制定精准、有效预防干预措施的能力。

为了解决这一问题，由Kim Ditzel、Federica Giardina、Jaap ten Oever和Amelieke J.H. Cremers组成的研究团队，进行了一项系统评价和荟萃分析，旨在全面梳理并量化与成人IPD相关的各类风险条件。

为开展此项研究，研究人员采用了系统性的方法。他们于2025年3月对PubMed和Embase数据库进行了检索，筛选截至该日期前发表的所有相关英文文献。研究方案已在PROSPERO注册（ID 417980）。文献纳入标准为提供成人IPD患者与普通人群相比风险估计值的原始观察性研究（队列研究或病例对照研究）。排除标准包括研究对象中年龄≤14岁者占比≥10%的研究、关注宿主基因多态性的研究等。数据提取内容包括研究设计、人群特征、IPD定义、风险估计值（如发病率比IRR、优势比OR）及其95%置信区间（95% CI）等。两位研究者独立进行文献筛选、数据提取和偏倚风险评估。偏倚风险使用ROBINS-E（Risk Of Bias In Non-randomised Studies - of Exposure）工具评估，证据质量使用GRADE（Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation）系统进行分级。

研究人员将识别出的50多种风险条件归纳为22个风险领域进行荟萃分析。主要结局指标为使用随机效应模型计算的合并IRR。对于年龄分层数据，分别呈现“所有年龄”、“年龄≥65岁”和“年龄<65岁”的结果。异质性使用I2统计量评估。所有统计分析均在R软件中使用metafor包完成。

研究结果

研究筛选与特征： 初筛获得2983篇独立文献，经过全文评估，最终有58项研究（代表58个独立研究人群）被纳入系统评价，其中46项支持荟萃分析。这些研究均在高收入或中高收入国家进行，多为20多年前开展，涵盖了不同肺炎链球菌疫苗接种政策时期。大多数研究调查了多种潜在风险条件。所有纳入研究的偏倚风险均被评估为“高”或“极高”，主要源于研究的观察性设计、潜在的混杂因素以及感染预防控制措施（如疫苗接种）的影响不确定性。证据整体质量被评为“极低”。

风险条件的相对重要性： 荟萃分析结果显示，与成人IPD关联最强的风险条件是免疫抑制状态。移植受者的风险最高（IRR = 30.75, 95% CI 17.64–53.60），其次是无脾（IRR = 24.29, 95% CI 18.63–31.65）、HIV感染者（IRR = 21.87, 95% CI 15.72–30.43）和血液系统恶性肿瘤（IRR = 19.63, 95% CI 11.10–34.71）。此外，脑脊液屏障受损（IRR = 16.97, 95% CI 2.77–103.89）和唐氏综合征（IRR = 47.48, 95% CI 22.49–100.22）也呈现出极高的风险。在慢性疾病中，慢性肾脏病相关的风险尤为突出，特别是在65岁以下人群中（IRR = 18.40, 95% CI 11.38–29.74），而65岁以上人群的风险则较低（IRR = 5.12, 95% CI 2.08–12.63）。相对风险最小的因素是男性性别（IRR = 1.89, 95% CI 1.29–2.79）。

年龄的效应修正： 研究发现，在调整了合并症的存在后，年龄本身对IPD的直接风险增加相对较小。更重要的是，对于绝大多数风险条件，其在65岁以下成人中介导的相对风险显著高于在老年人群中。例如，糖尿病、非裔美国人种族和慢性肝病在年轻人群中的风险增加更为显著。唯一的例外是原发性免疫缺陷患者，其在年轻和年老人群中的风险估计无显著差异。

多重合并症的影响： 四项研究评估了个体中合并风险条件的数量对IPD总体风险的影响。结果表明，与仅有一种风险条件的个体相比，患有多重合并症（multimorbidity）的个体发生IPD的风险 consistently 更高，显示出风险的累积效应。

未纳入荟萃分析的风险条件： 一些风险条件因研究数量少或定义异质性大而未纳入荟萃分析，但单篇研究报告显示，无家可归、低收入、养老院居住、某些种族（如原住民、土著澳大利亚人）、阻塞性睡眠呼吸暂停以及既往细菌性肺炎病史等因素也与IPD风险显著增加相关。

研究结论与讨论

该项系统评价与荟萃分析首次全面量化了成人IPD各类风险条件的相对重要性。尽管纳入研究的证据质量普遍较低，但结果清晰地表明，免疫抑制状态、某些慢性病（如肾病）以及特定遗传或解剖条件（如唐氏综合征、脑脊液屏障受损）是成人IPD的最强风险因素。一个关键发现是，风险条件在较年轻成人（<65岁）中往往导致比在老年人群中高得多的相对风险，这提示针对年轻高危人群的预防策略可能需要给予更多关注。此外，多重合并症的存在会进一步增加IPD风险。

与当前基于年龄的预防实践相比，本研究结果提示，患有风险条件（尤其是慢性肾脏病）的较年轻成人、无家可归者以及唐氏综合征患者等群体，可能值得在IPD预防策略中获得更优先的考量。然而，需要注意的是，本研究报道的是相对风险比，并未提供绝对风险大小或风险人群的规模信息，而这些信息对于评估预防干预措施（如疫苗接种）的潜在效果至关重要。

本研究存在一些局限性，包括纳入研究的观察性性质、较高的异质性、潜在混杂偏倚以及可能受感染预防控制措施影响等。未来研究应侧重于量化多重并发风险条件对IPD的累积风险，并验证疫苗接种等预防措施在脆弱人群中的相对有效性。同时，随着肺炎链球菌血清型流行情况的全球性变化，研究特定肺炎链球菌变异体是否对不同风险条件人群有差异性影响也具有重要意义。

总之，这项研究为比较不同风险人群发生IPD的可能性提供了重要依据，有助于政策制定者和临床医生告知患者其IPD风险，并为制定或推荐干预策略（如疫苗接种、生活方式改变或优化基础疾病管理）提供信息支持，从而推动成人IPD预防向更精准、更有效的方向发展。