针对常见严重新生儿感染的较短疗程或基于生物标志物的抗生素使用时长：一系列非劣效性荟萃分析

《Eco-Environment & Health》：Shorter or biomarker-guided antibiotic durations for common serious neonatal infections: a collection of non-inferiority meta-analyses

缩短抗生素疗程在新生儿文化阳性脓毒症中显示非劣效性，7-10天疗程对28天死亡率及复发率的影响均在预定义MCID内。生物标志物指导的疗程对所有脓毒症非劣效，但文化阴性脓毒症3-4天疗程无法证明。UTI、化脓性脑膜炎及真菌脓毒症数据不足，证据质量低至中等。

　　近年来，新生儿感染的治疗方案在临床实践中普遍存在抗生素使用时间过长的问题，这不仅增加了抗微生物耐药性的风险，还可能导致不必要的医疗资源浪费和患儿不良反应。因此，针对新生儿感染，探索使用较短疗程或基于生物标志物的抗生素停药策略是否非劣于标准疗程，具有重要的临床意义。本研究通过系统回顾和非劣效性荟萃分析，评估了不同疗程的抗生素在治疗新生儿感染方面的效果，涵盖了血流感染、败血症、尿路感染（UTI）、脑膜炎等关键疾病。研究结果表明，尽管存在一些局限性，但较短疗程的抗生素和基于生物标志物的停药策略在某些情况下可能非劣于标准疗程。

### 新生儿感染的抗生素疗程

新生儿感染是全球范围内导致新生儿死亡的重要原因之一。由于新生儿感染的临床表现多样，抗生素的使用往往过度，这进一步加剧了抗微生物耐药性（AMR）的问题。因此，为新生儿感染制定基于证据的抗生素疗程指南至关重要。当前，大多数新生儿感染的标准抗生素疗程是10-14天，但这些推荐缺乏坚实的证据支持。如果较短疗程的抗生素能够达到与标准疗程相同的效果，那么它们可以作为标准疗程的替代方案，从而减少AMR、不良事件（AEs）和医疗成本。然而，疗程过短可能导致感染复发和死亡率上升。

### 研究方法

本研究采用系统回顾和非劣效性荟萃分析的方法，评估了较短疗程的抗生素与标准疗程在治疗新生儿感染方面的非劣效性。研究团队由八名元分析专家组成，他们同时回答了七个PICO问题。这些PICO问题由49名新生儿科医生在线调查后确定，优先考虑了七个关键感染类型：血流感染、败血症、尿路感染、脑膜炎、脑室炎和真菌感染。研究涵盖了从1990年1月到2024年12月的文献，使用了统一的搜索策略，包括MEDLINE、EMBASE和Cochrane Library数据库。研究结果表明，较短疗程的抗生素在某些感染类型中可能非劣于标准疗程，但证据的确定性较低。

### 研究结果

对于血流感染，研究纳入了7项随机对照试验（RCTs），结果显示7-10天疗程的抗生素在28天死亡率、住院死亡率和血流感染复发率方面非劣于标准疗程（14天）。然而，这些结果的证据确定性较低。对于败血症，基于生物标志物的抗生素疗程在28天死亡率和复发率方面非劣于标准疗程，但证据确定性非常低。对于尿路感染，研究发现3-4天疗程的抗生素在血流感染复发率方面非劣于标准疗程，但其他结果如28天死亡率和血流感染复发率未能达到非劣效性标准。

### 非劣效性分析的挑战

尽管研究采用了非劣效性分析的方法，但在实际操作中仍面临诸多挑战。首先，许多研究并未明确采用非劣效性试验（NITs）设计，导致结果的解释存在偏差。其次，非劣效性分析需要预设最小临床重要差异（MCID），而MCID的确定往往基于已有的非劣效性试验的非劣效性边界。然而，这些边界有时过于宽松，未能充分考虑患者的真实需求。此外，由于研究样本量较小，MCID的设定可能过于宽泛，导致结论的不确定性。

### 临床意义

研究结果表明，较短疗程的抗生素和基于生物标志物的停药策略在某些新生儿感染中可能非劣于标准疗程。然而，由于证据的确定性较低，这些结论尚不能视为最终结论。因此，未来需要更大规模、多中心的试验来验证这些发现，并进一步探讨不同感染类型和不同疗程之间的最佳平衡。此外，研究还指出，由于新生儿感染的临床表现多样，以及不同地区的病原体谱和耐药性差异，结果的可推广性可能受到限制。

### 研究的局限性

本研究存在一些局限性，首先是数据的获取和分析过程中，部分研究缺乏足够的数据以计算意向治疗（ITT）结果，因此采用了最坏情况分析，这可能导致结论过于保守。其次，所有纳入的研究均为印度的试验，因此结果可能无法推广到其他地区，特别是高收入国家。此外，研究未考虑家长或护理者的视角，未能纳入如“家长生活质量”等患者中心的结局指标。最后，MCID的设定虽然预先确定，但未能通过德尔菲法等更广泛的共识过程进行验证，这可能影响其科学性和实用性。

### 未来研究方向

鉴于当前研究的局限性和结论的不确定性，未来的研究应关注以下几个方面：首先，开展更大规模、多中心的随机对照试验，以提高结果的确定性。其次，使用更严格的非劣效性分析方法，确保结果的科学性和可靠性。此外，应考虑不同地区和不同人群的病原体谱和耐药性差异，以提高研究结果的可推广性。最后，纳入家长或护理者的视角，评估抗生素疗程对家庭和社会的影响，这将有助于制定更全面的治疗指南。

### 结论

综上所述，本研究的结果表明，较短疗程的抗生素和基于生物标志物的停药策略在治疗某些新生儿感染方面可能非劣于标准疗程。然而，由于证据的确定性较低，这些结论仍需进一步验证。因此，未来需要更多高质量的研究来探索不同抗生素疗程在新生儿感染治疗中的最佳应用。同时，应关注非劣效性分析方法的优化，以确保研究结果的科学性和实用性。此外，研究结果的可推广性可能受到地区和人群差异的影响，因此在制定治疗指南时需考虑这些因素。