聚乙烯微塑料通过ITGA5/FAPα/LGMN促癌复合物触发骨肉瘤进展：一种新型环境促癌机制

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Polyethylene microplastics trigger osteosarcoma progression via ITGA5/FAPα/LGMN cancer promoting complex: A novel environmental cancer promoting mechanism

本研究首次在人类骨肉瘤组织中检测到微塑料存在，并揭示了聚乙烯微塑料通过调控ITGA5/FAPα/LGMN蛋白复合物促进骨肉瘤进展的分子机制。研究人员通过体内外实验证实，PE-MPs被骨肉瘤细胞内化后特异性上调ITGA5表达，并与FAPα、LGMN形成功能复合物，显著增强肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。该发现为环境致癌物的作用机制提供了新见解，也为骨肉瘤的靶向治疗策略开发提供了重要理论依据。

　　

随着塑料制品的广泛使用和不当处置，微塑料污染已成为全球性的环境与健康危机。这些直径小于5毫米的塑料颗粒不仅遍布海洋、淡水、陆地和大氣环境，更能通过呼吸道、消化道和皮肤进入人体，在肺、血液、骨骼和肝脏等组织中积累。长期暴露于微塑料不仅破坏代谢稳态，更与阿尔茨海默病、心血管疾病和骨质疏松等慢性疾病显著相关。尤其令人担忧的是，微塑料可能通过诱导氧化应激、炎症反应和代谢紊乱等方式促进恶性肿瘤的进展。然而，微塑料在骨肉瘤这一好发于青少年的最常见原发性恶性骨肿瘤中的作用机制，此前尚不明确。

为了填补这一知识空白，广东医科大学附属医院脊柱退变与畸形外科的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上发表了最新研究成果。该研究首次在人类骨肉瘤样本中发现了微塑料颗粒的存在，并深入探讨了聚乙烯微塑料通过ITGA5/FAPα/LGMN蛋白复合物促进骨肉瘤进展的分子机制。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：从接受骨肉瘤手术的患者组织中采集样本，通过拉曼光谱进行微塑料鉴定；使用人骨肉瘤143B细胞系进行体外实验，通过RNA测序分析基因表达变化；采用共免疫沉淀和免疫荧光技术验证蛋白质相互作用；通过细胞活力检测、伤口愈合实验、Transwell实验和克隆形成实验评估细胞功能；建立小鼠皮下移植瘤模型进行体内验证。

3.1. 骨肉瘤样本的基本信息

研究团队招募了10名接受骨肉瘤手术的患者，在其肿瘤组织样本中进行检测。结果发现，其中6个样本中存在微塑料颗粒，为微塑料与人类骨肉瘤的关联提供了直接证据。

3.2. 人类骨肉瘤样本的拉曼光谱分析

通过拉曼光谱分析，研究人员在阳性样本中鉴定出两种微塑料类型：聚乙烯和聚苯乙烯。其中PE为主要类型，占阳性样本的约67%。严格的质控程序排除了实验过程中的背景污染可能性，因此选择PE-MPs进行后续研究。

3.3. PE-MPs暴露对骨肉瘤细胞增殖的影响

研究发现，143B细胞能够内化PE-MPs，且这种内化作用对肿瘤细胞行为产生显著影响。当PE-MPs浓度超过10 mg/L时，会抑制骨肉瘤细胞活力；而在10 mg/L浓度下，PE-MPs表现出最强的促癌效果，显著增强肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

3.4. PE-MPs暴露下骨肉瘤细胞基因表达变化的高通量测序分析

RNA测序分析显示，与对照组相比，PE-MPs暴露组中有1608个基因显著上调，550个基因显著下调。其中，整合素基因ITGA5表达上调最为显著。KEGG通路富集分析表明，ITGA5基因在ECM-受体相互作用、MAPK信号通路以及多种癌症通路中显著富集。

3.5. ITGA5、FAPα和LGMN在骨肉瘤细胞中形成蛋白复合物

免疫荧光染色证实ITGA5、FAPα和LGMN在143B细胞中共定位，共免疫沉淀实验进一步验证了三者之间存在相互作用，形成稳定的蛋白复合物。PE-MPs刺激后，这三种蛋白的表达水平均显著升高。

3.6. PE-MPs对ITGA5/FAPα/LGMN蛋白复合物的影响

随着PE-MPs暴露浓度的增加，ITGA5、FAPα和LGMN的表达水平呈剂量依赖性上升，在10 mg/L浓度组达到峰值。当加入ITGA5、FAPα或LGMN抑制剂后，这三种蛋白的表达水平均出现下降，表明它们之间存在相互调控关系。

3.7. PE-MPs通过影响ITGA5/FAPα/LGMN蛋白复合物促进骨肉瘤发展

体内外实验一致表明，PE-MPs暴露显著增强骨肉瘤细胞的恶性表型，而ITGA5、FAPα或LGMN抑制剂的引入能够部分逆转这种促癌效应。小鼠皮下移植瘤实验进一步证实，抑制任一复合物成员均可显著抑制PE-MPs促进的肿瘤生长。

该研究的讨论部分强调，这是首次在人类骨肉瘤中发现微塑料颗粒，并系统阐明了PE-MPs通过调控ITGA5/FAPα/LGMN复合物促进骨肉瘤进展的分子机制。与以往研究主要关注微塑料诱导的氧化应激或炎症机制不同，本研究揭示了一种更为直接的特异性分子机制——微塑料通过激活细胞表面的多分子复合物来驱动肿瘤进展。

研究人员指出，ITGA5/FAPα/LGMN复合物的发现为理解环境污染物与肿瘤发生发展的关系提供了新视角。这种多分子协同作用机制使得微塑料能够通过一个核心靶点同时影响细胞粘附、迁移、细胞外基质重塑和血管生成等多个促癌过程，具有更高的效率和更全面的效应。

综上所述，本研究不仅首次证实了微塑料在人类骨肉瘤组织中的存在，更重要的是揭示了一条由PE-MPs激活ITGA5/FAPα/LGMN复合物驱动骨肉瘤进展的新信号通路。这一发现为环境致癌物的作用机制提供了新的分子见解，也为开发针对骨肉瘤微环境的精准治疗策略和预后生物标志物奠定了重要的理论基础。未来针对这一复合物的靶向治疗策略可能为改善骨肉瘤患者的临床预后提供新的希望。