综述：过渡金属催化通过C–H活化/环化反应汇聚合成杂环化合物：针对末端炔烃的概述与总结

《European Journal of Organic Chemistry》：Transition‐Metal‐Catalyzed Convergent Synthesis of Heterocyclic Compounds via C?H Activation/Cyclization: An Overview and Summary Toward Terminal Alkynes

本综述系统评述了过渡金属催化（TMC）下，末端炔烃参与C–H活化/环化构建杂环化合物的研究进展。重点聚焦铑（Rh）和钴（Co）催化体系，涵盖五元、六元及稠合杂环的合成，并探讨了常规化学合成、电化学合成及对映选择性合成的机理细节，为应对末端炔烃在C–H官能团化中易发生自身偶联的挑战提供了实用指导。

　　

Transition‐Metal‐Catalyzed Convergent Synthesis of Heterocyclic Compounds via C–H Activation/Cyclization: An Overview and Summary Toward Terminal Alkynes

Fen Xu|Zi‐Han Wang|Meng‐Yu Sun|Luciano Barboni|Yuan Feng|Huan‐Huan Zhao|Yang Yang|Fan‐Wang Zeng

Department of Material and Chemical Engineering, Zhengzhou University of Light Industry, Zhengzhou, 450002, P. R. China

引言：末端炔烃在C–H活化领域的挑战与机遇

一步法转化合成杂环化合物是提升有机合成效率的关键策略。近年来，过渡金属催化（Transition-Metal-Catalyzed, TMC）的C–H活化/环化策略取得了显著进展。然而，相较于内炔烃、联烯和炔烃替代物等底物，末端炔烃在该反应体系中仍面临巨大挑战。这主要源于其末端质子的相对酸性，使得其在常用的氧化条件下极易发生副反应——自身偶联（homocoupling），从而为C–H官能团化的高效进行设置了障碍。正因如此，开发能够高效、高选择性地实现末端炔烃参与的C–H活化反应，已成为有机合成领域中一个极具前景和吸引力的研究方向。本篇综述旨在系统梳理末端炔烃参与串联C–H活化反应的最新进展，为相关领域的研究者提供清晰的图景。

铑（Rh）与钴（Co）催化的主导作用

在众多过渡金属中，铑（Rh）和钴（Co）催化剂在末端炔烃参与的C–H活化/环化反应中展现出卓越的催化活性和独特的调控能力。

铑催化剂，特别是三价铑（Rh(III)）络合物，因其温和的氧化还原特性以及对多种导向基团的兼容性，成为该领域的明星催化剂。其催化循环通常始于Rh(III)物种对底物中C–H键的活化，形成环金属中间体。随后，末端炔烃插入到Rh–C键中，形成烯基铑中间体。接下来的环化步骤以及还原消除或氧化环化过程，最终生成目标杂环并再生催化剂。研究者们通过精心设计配体和反应条件，有效抑制了末端炔烃的Glaser型自身偶联副反应，成功实现了多种含氮、含氧杂环的高效构建。

钴催化剂，尤其是Co(III)体系，则以其价格低廉、环境友好等优势，成为一种有吸引力的铑替代品。钴催化的反应机理与铑催化有相似之处，但也存在独特之处。例如，某些钴催化体系可能涉及单电子转移（SET）过程，为反应路径提供了新的可能性。钴催化在合成五元杂环，如异喹啉酮、吲哚等结构方面表现出色，并且在实现反应的对映选择性控制方面也展现出潜力。

五元与六元杂环的合成策略

基于Rh和Co催化体系，研究人员发展了一系列高效的合成方法，用于构建核心的五元和六元杂环骨架。

在五元杂环合成中，邻位带有导向基团（如吡啶、嘧啶、酰胺等）的芳基化合物与末端炔烃的[4+1]或[4+2]环化反应是主要策略。例如，N-甲氧基苯甲酰胺类底物在Rh(III)催化下，可与末端炔烃发生氧化环化，高效生成异喹啉酮类化合物。类似的策略也被应用于合成异吲哚啉酮、吡咯啉等多种重要杂环结构。关键点在于精确控制炔烃插入后的环化模式，以及选择合适的氧化剂以实现催化循环的顺利进行。

对于六元杂环的构建，策略更为多样。除了经典的与炔烃的[4+2]环加成模式外，还涉及分子内环化、串联反应等复杂过程。例如，通过调整底物中导向基团的位置和性质，可以实现吡啶、喹啉、噌啉等六元氮杂环的合成。在这些反应中，末端炔烃不仅作为双键组分参与环化，其末端碳原子也可能通过特殊的迁移插入或环化机制被纳入环系，形成结构多样的产物。

稠合杂环的构筑与复杂性提升

将简单的单环体系扩展至复杂的多环稠合杂环，是合成化学家追求的目标。末端炔烃参与的C–H活化/环化策略在此方面同样大放异彩。通过设计含有特定官能团（如不饱和键、潜在亲核位点）的底物，可以实现一步或多步串联反应，直接构筑苯并呋喃、吲哚、咔唑、菲啶等多种具有生物活性的稠环体系。这类反应通常具有很高的原子经济性和步骤经济性，显著提升了复杂分子合成的效率。

前沿合成技术：电化学与对映选择性控制

为了进一步提升反应的绿色化和选择性，该领域近年来涌现出两个重要发展方向：电化学合成和对映选择性合成。

电化学C–H活化利用电流作为清洁的氧化还原剂，替代了传统的化学计量氧化剂，从而避免了大量金属氧化剂废弃物的产生。在末端炔烃参与的反应中，电化学条件可以更精确地控制反应电位，有助于抑制副反应，为温和、可持续地构建杂环化合物提供了新途径。

对映选择性合成则是实现手性杂环化合物精准构筑的关键。通过使用手性配体或手性羧酸配体与Rh(III)或Co(III)催化剂结合，可以实现C–H活化步骤或后续环化步骤的立体控制，高对映选择性地合成含有手性中心的杂环分子，如二氢异喹啉酮、四氢异喹啉等，这在药物合成中具有极其重要的价值。

反应机理的深入探究

对反应机理的深入理解是优化反应和开发新反应的基础。综述中对各类代表性反应的催化循环进行了详细讨论，包括C–H键裂解的方式（协同金属化-去质子化，CMD）、炔烃插入的区域选择性、环化模式（亲核环化 vs. 亲电环化）以及催化剂再生的路径（还原消除 vs. 氧化环化）。这些机理细节为理解催化剂和底物的作用、预测副反应以及设计新反应提供了理论依据。

面向末端炔烃的实用策略指南

基于现有研究成果，该综述最后提出了针对末端炔烃参与C–H活化的实用策略指南。要点包括：1）催化剂选择：优先考虑对末端炔烃耐受性高的Rh(III)或Co(III)体系；2）导向基团设计：选择强配位、易移除的导向基以促进C–H活化和抑制副反应；3）氧化剂与添加剂：优化氧化剂（如Cu(II)盐、Ag(I)盐）和添加剂（如羧酸盐）以促进催化循环并抑制Glaser偶联；4）溶剂效应：极性非质子溶剂常有利于提高反应效率；5）温度控制：温和的反应温度有助于提高选择性。这些指导原则为研究人员设计和优化相关反应提供了有价值的参考。

总结与展望

综上所述，过渡金属催化的C–H活化/环化策略为从末端炔烃高效合成杂环化合物提供了强有力的工具。尽管在控制反应选择性方面仍存在挑战，但通过Rh、Co等金属催化剂的巧妙运用，以及电化学、不对称催化等新技术的引入，该领域已经取得了令人瞩目的成就。未来，开发更具选择性和原子经济性的催化体系，拓展底物范围，深化机理认识，并将这些方法应用于具有重要生物活性的复杂天然产物和药物分子的合成中，将是该领域持续发展的方向。末端炔烃作为一类简单易得、结构多样的合成子，其在C–H活化化学中的应用潜力仍有待进一步挖掘。