抗体变化加速衰老，以及旨在延缓衰老的新疗法

本综述揭示了衰老如何重塑免疫球蛋白，特别是IgG、IgM和IgA，从而驱动炎症、细胞衰老和组织退化。通过剖析B细胞功能障碍、糖基化变化和Fc受体通路，揭示了免疫球蛋白作为衰老的生物标志物和潜在治疗靶点的作用。

　　

随着科学家揭示年龄改变的抗体如何引发炎症和组织衰退，基于免疫的抗衰老疗法的新时代开始出现。

 

衰老会影响B细胞并诱发疾病。衰老会改变B细胞的发育、功能和亚群，导致与年龄相关的疾病，例如神经退行性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和癌症。

在最近发表在《Frontiers in Immunology》杂志上的一篇评论中 ，研究人员总结了与衰老和相关疾病相关的免疫球蛋白变化的文献。

衰老是导致癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等慢性疾病的主要原因之一，这些疾病最终会导致死亡。在导致衰老的众多因素中，细胞衰老被认为是组织功能障碍的标志和驱动因素。衰老细胞在衰老过程中会在器官和组织中积聚，清除这些细胞可以缓解衰老及其相关疾病。有研究报道，免疫球蛋白在衰老细胞附近积聚。

报告还表明，免疫球蛋白相关基因在衰老组织中的表达增加，提示IgG的积累被认为是人类衰老的一个标志，部分原因是它能够引发细胞衰老和慢性炎症。与年龄相关的IgG糖基化变化，例如半乳糖基化和唾液酸化降低，会进一步增强促炎信号传导，并通过REST/NF-κB通路促进炎症衰老。深入了解衰老的潜在机制可以提高生活质量和延长寿命。在本研究中，研究人员回顾了与衰老及相关疾病相关的免疫球蛋白变化的文献。

衰老与B细胞

衰老会导致免疫系统发生显著变化，主要发生在由B细胞介导的体液免疫区。这种现象被称为免疫衰老，它会增加传染病的严重程度和发病率，并降低对疫苗接种的应答。人类和小鼠的骨髓在衰老过程中会表现出B细胞前体细胞减少，这归因于与年龄相关的微环境变化。

衰老与B细胞

衰老会导致免疫系统发生显著变化，主要影响由B细胞介导的体液免疫部分。这种现象称为免疫衰老，可能会加重感染性疾病的严重程度和发病频率，并降低对疫苗的反应。人类和小鼠的骨髓在衰老过程中B细胞前体减少，这归因于与年龄相关的微环境变化。

此外，胎儿肝脏来源的B1细胞在老年人中随着衰老而减少，同时自然抗体的功能和数量也有所降低。B2细胞（传统B细胞）表现出与衰老相关的功能障碍，表现为老年细胞中同型转换缺陷。尽管老年小鼠的外周B2细胞保持不变，但滤泡和边缘区B2细胞随着年龄的增长而减少，同时自身抗体增加。

B细胞受体在人类B细胞发育中的表达
B细胞源自骨髓中的造血干细胞，并通过Ig基因的V(D)J重排在早期发育中获得B细胞受体（BCR）。在生发中心，B细胞经历体细胞高频突变（SHM）和类别转换重组（CSR），使BCR从IgM转换为其他同型。

衰老与免疫球蛋白

衰老可能会使小鼠的免疫球蛋白M（IgM）水平升高，老年小鼠的血清IgM水平高于年轻小鼠。然而，人类的IgM水平随着年龄的增长而下降，总体血清免疫球蛋白可能保持稳定或略有增加，表现为IgG和IgA增加，IgM和IgD减少。例如，抗动脉粥样硬化IgM（如抗磷酸胆碱IgM）水平较低与血管衰老和动脉粥样硬化有关，包括在系统性红斑狼疮（SLE）患者队列中。相反，尿液中IgM水平升高与血管损伤和内皮功能障碍有关，这突显了IgM在衰老中的双重作用。

研究表明，IgG积累是衰老的一个标志。此外，IgG积累可能导致细胞衰老，并促进组织衰老。此外，最近的研究表明，主要在红细胞上表达的3号带蛋白对红细胞衰老信号至关重要。3号带阴离子交换蛋白产生一种衰老细胞抗原，这种抗原与血清IgG结合，对红细胞的清除至关重要。值得注意的是，衰老的红细胞比年轻的红细胞结合更多的IgG。在神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），3号带蛋白的降解更为显著，产生了更多的衰老细胞抗原。

IgG还在白色脂肪组织中积累，并在衰老过程中诱导脂肪组织退化。新生儿Fc受体（FcRn）可防止IgG降解，从而促进这种积累，研究表明抑制FcRn可以减少组织中的IgG负担。此外，IgA在衰老过程中也表现出显著变化，特别是血清IgA水平增加。C-C趋化因子配体25（CCL25）是一种趋化因子，可将分泌IgA的细胞招募到肠道固有层。衰老可能会降低CCL25的表达，从而影响肠道免疫。此外，在IgA缺乏的人类中检测到肠道菌群失调。越来越多的证据表明，IgA与微生物群的相互作用可能影响黏膜衰老和全身免疫稳态。

免疫球蛋白在衰老中的治疗潜力

免疫球蛋白疗法具有免疫调节和抗炎作用，已用于免疫缺陷疾病和其他免疫学状况。然而，其在衰老中的治疗效果尚待明确。最近的一项研究表明，抑制IgG可以有效地减少小鼠的衰老。与此同时，其他研究发现，针对新生儿Fc受体（FcRn）的反义寡核苷酸可以抑制脂肪组织中IgG的积累。IgM转移也已被探索用于诱导免疫耐受和减少自身免疫，显示出潜在的抗衰老应用前景。

炎症衰老是衰老和免疫衰老的标志；抗炎治疗被认为是潜在的抗衰老疗法。针对B细胞的干预措施可以通过调节衰老、炎症和免疫球蛋白的产生来减轻衰老。例如，利妥昔单抗是一种针对B细胞的单特异性抗体；它可以缓解多发性硬化症、动脉粥样硬化和类风湿关节炎。然而，单特异性抗体的疗效有限，因为它们只针对特定分子。因此，为了增强治疗效果，引入了双特异性抗体、抗体药物偶联物以及新兴的平台，如嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法。

总结

总体而言，衰老是一个高度相互关联的过程，免疫反应逐渐下降。越来越多的证据表明，衰老通过表观遗传修饰、免疫衰老、微生物群失调和炎症调节免疫球蛋白的功能和产生。除了B细胞外，免疫球蛋白还由其他细胞产生，包括巨噬细胞，但巨噬细胞来源的免疫球蛋白的功能尚不清楚。进一步研究非B细胞来源的免疫球蛋白和IgG糖基化动态变化可能会揭示衰老中的新生物标志物和治疗靶点。