GLP-1受体激动剂对体成分影响的研究进展及其临床意义

《Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity》：Effect of GLP-1 receptor agonists on body composition

本刊特邀编辑推荐：针对GLP-1受体激动剂在体成分调控中的作用机制，来自多国研究人员系统综述了其对脂肪/肌肉组织的选择性调节效应。研究证实该类药物可通过中枢食欲抑制与外周能量代谢双通路显著改善肥胖患者体成分构成（增加瘦体重占比），为2型糖尿病合并肥胖的精准治疗提供了新范式。

　　

GLP-1受体激动剂（Glucagon-like peptide-1 receptor agonists）通过激活广泛分布于下丘脑、胃肠道等组织的GLP-1受体，展现出多维度调控体成分的独特优势。临床前研究显示，其不仅能促进胰岛素（Insulin）分泌并抑制胰高血糖素（Glucagon），更可通过血脑屏障直接作用于中枢食欲调节网络——包括抑制神经肽Y（Neuropeptide Y）神经元和激活阿片促黑素细胞皮质激素（POMC）神经元，使患者日均热量摄入降低15-20%。

在体成分重构方面，这类药物呈现脂肪选择性减少特征：临床试验通过双能X线吸收测定法（Dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）证实，治疗26周后内脏脂肪面积平均减少12.3%^?，而四肢瘦体重（Lean body mass）保留率达93.5%±2.1%。分子机制研究揭示，GLP-1受体激动剂可上调脂肪组织中线粒体解偶联蛋白1（UCP1）表达，诱导米色脂肪（Beige adipose tissue）活化，同时通过mTORC1/FOXO3a信号通路抑制肌肉蛋白质分解代谢。

值得注意的是，不同制剂对体成分影响存在差异：长效制剂如司美格鲁肽（Semaglutide）在SUSTAIN系列研究中显示骨骼肌质量流失率（-3.1%）显著低于利拉鲁肽（Liraglutide）的-5.2%（P<0.01），这可能与其更平稳的药代动力学特征相关。目前正在进行的COMBINE试验（NCT04537988）正联合阻力训练探索最优体成分保护方案，为推进肥胖相关共病（如非酒精性脂肪肝病NAFLD）的个体化治疗提供新依据。