GFRAL-Fc融合蛋白通过靶向GDF15重编程肿瘤免疫并增强PD-1疗效的肝癌治疗新策略

《Cell Communication and Signaling》：GFRAL-Fc disarms GDF15 to reprogram tumor immunity and amplify PD-1 efficacy in hepatocellular carcinoma

本刊推荐：为克服肝细胞癌（HCC）免疫检查点抑制剂耐药难题，研究团队开发了GFRAL-Fc融合蛋白。该研究证实GFRAL-Fc能同时阻断GDF15-GFRAL和GDF15-CD48信号通路，在自发肝癌模型中显著抑制肿瘤进展并改善癌性恶病质。联合PD-1抑制剂可协同增强抗肿瘤疗效，为优化HCC免疫治疗提供了新型双功能治疗策略。

　　

在肝细胞癌治疗领域，免疫检查点抑制剂虽然带来了革命性突破，但在晚期患者中的客观缓解率仍局限在15%-20%，且常伴随肿瘤进展问题。这一治疗瓶颈与肿瘤免疫微环境的抑制状态密切相关，特别是调节性T细胞（Treg）的异常活化以及癌性恶病质的进行性发展，都成为制约疗效的关键因素。

生长分化因子15（GDF15）作为一种双重功能细胞因子，在肿瘤进展和免疫抑制中扮演着重要角色。研究表明，GDF15不仅能通过GFRAL-RET信号通路诱发恶病质，还能通过CD48受体介导免疫抑制效应，包括抑制CD8⁺ T细胞浸润、促进Treg细胞分化以及诱导M2型巨噬细胞极化。这种多效性使得GDF15成为肝癌治疗的理想靶点。

在这项发表于《Cell Communication and Signaling》的研究中，科研团队创新性地开发了GFRAL-Fc融合蛋白，通过将GFRAL胞外域与人IgG1 Fc段融合，构建了一种能同时阻断GDF15双重信号通路的新型治疗剂。该设计巧妙利用了GFRAL作为GDF15特异性受体的特性，避免了直接靶向CD48可能引起的非特异性免疫反应。

研究采用的主要技术方法包括：蛋白工程构建GFRAL-Fc融合表达系统，表面等离子共振（SPR）分析结合亲和力，GDF15人源化小鼠自发肝癌模型评价疗效，质谱流式细胞术（CyTOF）深度解析免疫微环境重塑，以及药代动力学和安全性系统评价。

GFRAL-Fc逆转GDF15诱导的免疫抑制

研究发现GFRAL-Fc能以浓度依赖方式有效抑制GDF15诱导的CD25⁺Foxp3⁺ Treg细胞生成，降低IL-10和CTLA4表达。在共培养体系中，GFRAL-Fc显著恢复CD8⁺ T细胞的增殖能力和细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌，并逆转GDF15对ERK/c-jun信号通路的抑制。这些结果证实GFRAL-Fc通过特异性结合GDF15解除其对免疫细胞的抑制作用。

GFRAL-Fc在自发肝癌模型中增强肿瘤控制

在GDF15人源化小鼠自发肝癌模型中，GFRAL-Fc治疗显著降低肿瘤负荷，减少肝结节数量，延长生存期。250μg剂量GFRAL-Fc的抗肿瘤效果与125μg G15A抗体相当，且能降低肿瘤组织和循环中GDF15水平。值得注意的是，GFRAL-Fc的抗肿瘤活性主要归因于GFRAL结构域而非Fc段。

GFRAL-Fc重塑HCC免疫微环境

CyTOF分析显示GFRAL-Fc治疗显著改变肿瘤免疫细胞组成，促进效应CD4⁺ T细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和M1型巨噬细胞扩增，同时抑制Treg细胞和M2型巨噬细胞。流式验证证实GFRAL-Fc降低Treg比例，增强CD8⁺ T细胞功能和细胞因子分泌，有效改善免疫抑制微环境。

GFRAL-Fc减轻肿瘤诱导的恶病质

研究显示GFRAL-Fc能显著缓解肿瘤引起的体重下降和进食减少，增加胫骨前肌（TA）和腓肠肌（GAS）重量，减少肌肉萎缩标志物MuRF1和Atrogin-1表达。这表明GFRAL-Fc通过阻断GDF15-GFRAL信号通路有效改善癌性恶病质。

GFRAL-Fc增强PD-1免疫治疗效果

联合治疗实验证明，GFRAL-Fc与抗PD-1抗体协同作用显著增强抗肿瘤效果，表现为肿瘤结节减少、生存期延长。机制上，GFRAL-Fc消除Treg细胞的免疫抑制，而PD-1阻断激活肿瘤浸润淋巴细胞，两者协同重塑免疫微环境。

GFRAL-Fc具有长循环特性和良好安全性

药代动力学显示GFRAL-Fc比G15A抗体具有更长半衰期。安全性评价证实GFRAL-Fc对主要器官无毒性，肝肾功能和血液学参数正常，具有良好的临床转化前景。

本研究首次证实GFRAL-Fc融合蛋白通过同时靶向GDF15的双重信号通路，实现抗肿瘤和抗恶病质的协同疗效。其创新性在于将受体胞外域与Fc融合的策略，既避免了传统抗体的免疫原性问题，又延长了药物半衰期。特别值得注意的是，GFRAL-Fc能有效解除Treg介导的免疫抑制，为PD-1抑制剂耐药提供了解决方案。这种"解除抑制+激活免疫"的双重策略为晚期肝癌治疗提供了新思路，具有重要的临床转化价值。随着更多临床前和临床数据的积累，GFRAL-Fc有望成为肝癌联合治疗的重要组成成分。