iPSC来源CD146+间充质干细胞治疗溃疡性结肠炎：生物学特性评估与IL-17/cGAS-STING机制新发现

《Stem Cell Research & Therapy》：Therapeutic evaluation of iPSC-derived CD146+?mesenchymal stem cells in ulcerative colitis: biological properties and potential mechanisms

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)临床治疗中传统间充质干细胞(MSCs)存在异质性制约疗效的瓶颈，通过系统评估诱导多能干细胞来源CD146+ iMSCs的生物学特性，发现其较脐带来源CD146+ UCMSCs具有更优的增殖分化潜能，并在DSS诱导的UC小鼠模型中证实可通过抑制IL-17信号通路、下调枢纽基因网络、调控cGAS-STING轴介导的巨噬细胞极化，显著改善结肠炎症损伤，为UC细胞治疗提供新型优质细胞资源。

　　

在炎症性肠病治疗领域，溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性复发性肠道炎症性疾病，其发病率的持续攀升已成为全球性健康挑战。当前主流治疗方案包括5-氨基水杨酸制剂、皮质类固醇和生物制剂等，但长期应用易产生耐受和不良反应，部分患者甚至发展为难治性UC而需接受手术治疗。在这一背景下，间充质干细胞(MSCs)凭借其免疫调节、组织修复和归巢能力，被视为极具潜力的治疗工具。然而，传统来源MSCs存在显著异质性，不同组织来源和分离方法导致细胞特性差异巨大，严重制约其临床疗效的稳定性。

更为棘手的是，UC的病理机制极为复杂，涉及肠道菌群失调、上皮屏障功能障碍和免疫反应失衡等多重因素。其中，IL-17信号通路的异常激活与疾病严重程度密切相关，而巨噬细胞极化失衡（M1型促炎/M2型抗炎）更是推动炎症进展的关键环节。面对这些挑战，研究人员开始探索新型干细胞来源——诱导多能干细胞(iPSC)来源的MSCs(iMSCs)，这类细胞具有高均一性、低免疫原性和强大增殖能力等优势。同时，CD146作为MSCs的功能性表面标志物，其阳性亚群表现出更强的迁移能力和免疫调节功能。那么，将这两种优势结合产生的CD146⁺ iMSCs，是否能够突破传统MSCs的治疗瓶颈，为UC提供更优解决方案？

为回答这一科学问题，Tian等人在《Stem Cell Research & Therapy》发表了最新研究成果，系统评估了CD146⁺ iMSCs的生物学特性及其在UC治疗中的潜力与机制。

研究人员首先通过磁珠分选技术从iMSCs和脐带来源MSCs(UCMSCs)中分离CD146⁺亚群，并采用流式细胞术、细胞增殖染料染色、定向分化诱导等技术对比两类细胞的生物学特性；建立DSS诱导的小鼠UC模型，通过腹腔注射途径给予CD146⁺ iMSCs治疗，评估体重变化、疾病活动指数(DAI)、结肠长度和组织病理学等指标；利用转录组测序技术分析结肠组织基因表达谱，结合GEO数据库进行生物信息学分析；通过体外细胞共培养模型验证CD146⁺ iMSCs对巨噬细胞极化的调节作用及相关机制。

CD146⁺ iMSCs展现优越生物学特性

研究团队成功分离获得高纯度(>97%)的CD146⁺ iMSCs和CD146⁺ UCMSCs，两者均表达典型MSCs表面标志物(CD73、CD90、CD105阳性率>95%)，且不表达造血/内皮系标志物。值得注意的是，CD146⁺ iMSCs在增殖和分化能力方面表现更为出色：细胞增殖指数显著高于CD146⁺ UCMSCs；成骨诱导后钙化沉积更多，成脂诱导后脂滴数量和染色面积更大。然而，在调节巨噬细胞极化方面，两类细胞均能有效抑制LPS诱导的M1型极化（降低iNOS表达）并促进IL-4诱导的M2型极化（提高Arg-1表达），且效果相当。

转录组分析进一步揭示了两类细胞的分子差异：CD146⁺ iMSCs中神经活性配体-受体相互作用通路和钙信号通路显著激活，TGF-β信号通路关键基因表达上调，而TNF信号通路则被广泛抑制。这些特征为其强大的抗炎和修复功能提供了分子基础。

CD146⁺ iMSCs有效缓解UC症状

通过小动物活体成像技术比较不同给药途径发现，腹腔注射后CD146⁺ iMSCs在腹部区域富集且滞留时间更长，因此选择该途径进行后续治疗实验。在DSS诱导的UC小鼠模型中，CD146⁺ iMSCs治疗显著改善了疾病表现：减轻体重下降程度，降低疾病活动指数评分，减少结肠缩短程度，组织学检查显示结肠隐窝结构和上皮完整性得到更好保护，紧密连接蛋白ZO-1表达模式接近正常组。

免疫调节机制深入解析

在机制层面，研究发现CD146⁺ iMSCs能够恢复外周免疫稳态：逆转DSS引起的白细胞减少、红细胞、血小板和血红蛋白异常升高；调节CD3⁺ T细胞、CD11b⁺髓系细胞比例和CD4/CD8比值；显著降低血清和结肠组织中IL-6、TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子水平。

整合分析四个GEO数据集和小鼠结肠转录组数据发现，IL-17信号通路在UC发病中起关键作用。实验验证表明，CD146⁺ iMSCs治疗显著降低了结肠组织IL-17蛋白表达水平，并在LPS诱导的炎症细胞模型中有效抑制了九个枢纽基因(ISG20、GBP1、PSMB8、ISG15、IFITM1、GBP2、GBP5、CXCL10、OAS2)的表达。

巨噬细胞极化调控新机制

免疫浸润分析显示UC患者中M1型巨噬细胞比例显著增加。CD146⁺ iMSCs在体外可抑制LPS诱导的M1极化并促进IL-4诱导的M2极化。进一步机制探索发现，CD146⁺ iMSCs能够下调cGAS-STING通路蛋白表达，表明其可能通过抑制该通路调控巨噬细胞极化状态。体内实验证实，治疗组结肠组织M1型巨噬细胞浸润减少，cGAS-STING信号受到抑制。

本研究系统证实了CD146⁺ iMSCs较传统来源CD146⁺ UCMSCs具有更优越的增殖和分化能力，在UC治疗中表现出显著疗效。其作用机制涉及多通路协同：抑制IL-17信号通路激活、下调炎症相关枢纽基因网络、通过cGAS-STING轴调控巨噬细胞极化平衡。这些发现不仅为UC提供了新的治疗策略，也为基于iPSC的细胞治疗产品开发奠定了重要基础。值得注意的是，CD146⁺ iMSCs的高均一性和稳定特性，有望解决传统MSCs异质性带来的疗效不一致问题，推动干细胞治疗向标准化、精准化方向发展。

然而，研究仍存在一些局限性，如缺乏直接对比CD146⁺ iMSCs与CD146⁺ UCMSCs体内疗效的实验，iPSC来源相对单一可能影响结论普适性等。未来研究可扩大iPSC供体来源，开展多中心临床前验证，并利用单细胞测序等先进技术深入解析CD146⁺ iMSCs的分子特征和治疗机制，加速其临床转化进程。

总体而言，这项研究为炎症性肠病的细胞治疗提供了新的思路和实验依据，展示了iPSC技术结合特定表面标志物分选策略在再生医学领域的广阔应用前景。随着技术的不断成熟和机制的深入阐明，CD146⁺ iMSCs有望成为UC治疗的新希望。