综述：胆固醇代谢在干细胞命运决定中的作用：一个前沿视野

《Stem Cell Research & Therapy》：Cholesterol metabolism on stem cell fate determination: a frontier horizon

本综述系统探讨了胆固醇代谢通过AKT/FOXO1、Notch等通路调控肌腱、肠道、神经、癌症等干细胞增殖、分化和迁移的机制，揭示了靶向胆固醇代谢（如使用他汀类药物）在再生医学和疾病治疗（如动脉粥样硬化、骨质疏松）中的潜力，为干细胞疗法提供了新策略。

　　

胆固醇代谢：干细胞命运的代谢调控者

胆固醇作为细胞膜和细胞器中的关键甾醇，不仅参与细胞迁移、凋亡等过程，还通过生物合成、摄取和酯化等代谢途径精密调控多种干细胞的命运。近年来，研究发现胆固醇代谢通过AKT/FOXO1、Notch、Hippo等信号通路，影响干细胞的增殖、分化和迁移能力，使其成为再生医学和疾病治疗的潜在靶点。

胆固醇代谢的经典途径

细胞内胆固醇水平受生物合成、摄取、外排和储存共同调节。胆固醇合成主要通过甲羟戊酸（MVA）途径完成，其中HMGCR是限速酶，催化乙酰-CoA转化为HMG-CoA，进而生成甲羟戊酸。甲羟戊酸可进一步代谢为法尼基焦磷酸（FPP），后者是胆固醇和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）的前体，GGPP可修饰小G蛋白，影响细胞信号转导。

细胞通过低密度脂蛋白受体（LDLR）摄取外源性胆固醇，形成游离胆固醇（FC）。为避免FC积累产生毒性，ABCA1/ABCG1等转运蛋白将多余胆固醇外排形成高密度脂蛋白（HDL）。过量FC也可通过酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶（ACAT）以胆固醇酯（CE）或脂滴（LD）形式储存。胆固醇平衡的关键转录因子包括SREBPs和LXRs，前者激活SQLE、HMGCR、LDLR等基因表达，后者诱导ABCA1/ABCG1促进胆固醇外排。

胆固醇调控干细胞命运的多重角色

肌腱干细胞（TDSCs）

高胆固醇摄入通过增加ROS产生，激活AKT/FOXO1信号通路，导致FOXO1磷酸化并核积聚，抑制TDSCs增殖并促进凋亡。胆固醇还可通过NF-κB通路损害TDSCs分化能力，影响肌腱修复。

牙髓干细胞（DPSCs）

胆固醇生物合成抑制（如他汀类药物）可激活RAS/PI3K/AKT/ERK通路，促进Runx2和BMP2表达，诱导成骨分化。同时，胆固醇水平降低可抑制EGF/bFGF介导的AKT/ERK磷酸化，影响DPSCs的神经向分化。

神经干细胞（NSPCs）

LDL积累抑制海马区神经干细胞增殖和神经元分化，导致认知功能障碍。胆固醇合成缺失则影响胚胎神经干细胞发育，表明胆固醇水平需精确平衡以维持神经发生。

肠道干细胞（ISCs）

胆固醇摄入通过调节Notch信号通路影响ISCs命运：适度胆固醇抑制Delta-NECD复合物稳定性，降低Notch活性，促进ISCs增殖和内分泌细胞分化；过量胆固醇则导致肠道上皮过度增生，增加癌症风险。

造血干细胞（HSPCs）

胆固醇积累激活IL-3Rβ/GM-CSF受体，通过Ras/ERK通路促进HSPCs增殖和向炎症性单核/中性粒细胞分化，加剧动脉粥样硬化。胆固醇外排缺陷（如ABCA1/ABCG1缺失）进一步促进这一过程。

癌症干细胞（CSCs）

胆固醇生物合成关键酶SQLE激活c-Myc、KLF4、SOX2等干性标志物，维持乳腺癌干细胞（BCSCs）增殖。胆固醇还可通过Hippo/YAP/TAZ和Hedgehog通路调控CSCs自我更新和肿瘤生长。

骨髓间充质干细胞（BMSCs）

高胆固醇通过Wnt/β-catenin和TGF-β/BMP通路抑制Runx2、ALP等成骨基因表达，阻碍BMSCs成骨分化，促进脂质积累和骨质疏松。

动态调控：胆固醇与干细胞干性

胆固醇通过膜脂筏调控Wnt/β-catenin、Hedgehog等信号通路受体定位，影响干细胞自我更新。此外，胆固醇通过SLC7A11/GPX4轴增强抗氧化能力，抑制铁死亡，维持造血干细胞静息状态。单细胞代谢组学揭示干细胞亚群具有异质性代谢活动，胆固醇代谢关键分子表达差异与干性维持密切相关。

治疗潜力与未来方向

靶向胆固醇代谢的药物（如他汀类、LXR激动剂）在调节干细胞命运和治疗疾病中展现出潜力。例如，他汀类药物可通过抑制胆固醇合成促进DPSCs成骨分化，或减少CSCs干性；LXR激动剂可促进胆固醇外排，缓解炎症性HSPCs分化。然而，胆固醇代谢在不同干细胞中的作用机制尚不完全明确，未来需结合单细胞空间代谢组学、类器官芯片（OOC）等技术，探索微环境信号与胆固醇代谢的交互作用，为再生医学和疾病治疗提供新策略。