综述：大黄抗动脉粥样硬化多靶点作用机制的传统疗法新探

本综述系统梳理了传统中药大黄（Rhubarb）及其主要活性成分（如蒽醌类、二蒽酮类、芪类、鞣质等）在抗动脉粥样硬化（AS）中的多靶点作用机制。文章重点阐述了其通过调控核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路，发挥抗炎、抗氧化应激、调节脂质代谢、保护血管内皮及抗血栓等多重药理效应，为AS的防治及创新药物研发提供了有价值的参考。

　　

引言

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是一种慢性炎症性血管疾病，是大多数心血管疾病发病的病理基础。其病理特征包括内皮损伤、炎症反应、脂质斑块形成与破裂、血栓形成及动脉狭窄闭塞。严重的AS可导致中风、心肌梗死等不良后果。当前临床主要依赖他汀类药物和抗血小板治疗，但仍存在残留风险（如持续低度炎症）和长期用药不良反应（如新发糖尿病、肝功能障碍）等挑战。因此，寻找可靠有效的药物至关重要。大黄作为一种中药，近年来研究证实其具有广泛的抗炎、抗癌、调节消化及心血管保护等药理活性。本文聚焦于大黄主要活性成分在治疗AS中的不同药理作用及其可能的作用机制。

大黄的主要化学成分及药代动力学特征

现代植物化学研究已从大黄中鉴定出超过100种有机化合物，其中蒽醌类、鞣质和多糖的生物活性最为显著。蒽醌类衍生物是主要的植物化学成分，以游离型（如大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚）和结合型（苷类）形式存在。鞣质部分是由没食子酸和儿茶素聚合形成的缩合多酚复合物。多糖主要由葡萄糖、葡萄糖醛酸和半乳糖单元组成。

不同成分的药代动力学行为差异显著。蒽醌类（如大黄素、芦荟大黄素）口服吸收迅速，广泛分布于肝、肾和血管组织，其代谢主要涉及II相结合反应（葡萄糖醛酸化/硫酸化）。鞣质由于分子量大、结构复杂，胃肠道吸收极少，生物利用度低。多糖不易被直接吸收，主要在肠道内被微生物发酵成短链脂肪酸等代谢物，这些代谢物进入体循环，重塑肠-免疫轴以实现免疫调节和内皮保护。值得注意的是，疾病状态、动物模型和性别等因素会显著影响大黄成分的药代动力学。例如，肝损伤会显著破坏蒽醌类的葡萄糖醛酸化，而雌性个体（包括人类和动物模型）对某些蒽醌成分（如大黄酸）的代谢清除较慢，可能导致更高的药物暴露量，这提示临床用药需考虑性别差异。

大黄抗动脉粥样硬化的作用

抗炎作用

AS的发病机制以促炎因子和抗炎因子之间的平衡失调为特征。大黄在AS模型中显示出显著的抗炎特性。例如，在载脂蛋白E缺陷（ApoE^-/-）小鼠模型中，酒制大黄提取物能显著降低动脉粥样硬化病变中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的产生，并减少斑块形成，增强斑块稳定性。

• •
  大黄酸（Rhein）：研究表明，大黄酸能降低白细胞介素-1β（IL-1β）、脂多糖（LPS）、TNF-α等促炎介质水平。它通过抑制p38 MAPK信号通路减少MCP-1的分泌，并抑制血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的转录和表达。大黄酸还能抑制Toll样受体（TLR）、Akt和c-Jun N-末端激酶（JNK） MAPK信号通路的激活。其对核因子-κB（NF-κB）信号通路的调控尤为复杂：有效浓度下，大黄酸通过靶向IκB激酶β（IKKβ）抑制NF-κB的活化，但同时可能触发IKKβ介导的Caspase-1活化，增强IL-1β的分泌，呈现双向调节特点。其抗炎效果具有剂量依赖性，且受宿主代谢状态（如氧化还原平衡）的影响。
• •
  大黄素（Emodin）：大黄素通过抑制TLR/髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）/NF-κB信号轴来抑制炎症反应。此外，调节自噬是其抗AS的核心机制。在巨噬细胞中，大黄素通过上调自噬相关蛋白LC3-II和Beclin-1的表达来增强自噬流，加速氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和功能失调的线粒体的清除，从而抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化。在血管平滑肌细胞（VSMC）中，大黄素诱导的自噬有助于清除错误折叠的蛋白质和受损细胞器，维持VSMC的收缩表型。大黄素通过抑制PI3K/Akt/mTOR轴诱导自噬，该过程呈现时间和剂量依赖性。
• •
  土大黄苷（Rhaponticin）：能显著降低TNF-α、IL-1β、IL-8等促炎细胞因子水平，并抑制NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活。研究表明，土大黄苷可通过抑制NF-κB和MAPK信号通路，降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的活性。
• •
  芦荟大黄素（Aloe-emodin）：可抑制脂多糖诱导的一氧化氮（NO）、TNF-α和IL-1β的释放，并下调微RNA-33（microRNA-33）。其抗炎作用部分通过抑制LPS诱导的细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化实现。
• •
  其他成分：大黄酚（Chrysophanol）可通过抑制TNF-α产生减轻炎症。大黄素甲醚（Physcion）通过干扰Akt磷酸化，进而调控ERK和mTOR信号通路发挥抗炎作用。没食子酸（Gallic acid）则通过抑制MAPK/NF-κB激活和刺激核因子E2相关因子2（Nrf2）介导的活性氧（ROS）清除，协同发挥抗炎效应。

抗氧化应激

氧化应激在AS发病中起关键作用。ROS过度产生会激活NF-κB等转录因子，促进促炎细胞因子和粘附分子的表达。大黄及其活性成分具有清除自由基和抗氧化的能力。

• •
  大黄素和大黄素甲醚：大黄素能降低甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC），下调细胞色素P450 2E1（CYP2E1）表达，减少ROS产生，并抑制α-平滑肌肌动蛋白和I型胶原表达。大黄素还能调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、Nrf2/血红素加氧酶-1（HO-1）等通路。量子化学分析表明大黄素的抗氧化能力略强于大黄素甲醚，但后者对1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基的清除能力卓越。
• •
  大黄酸：能显著增强超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）水平。它通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性、减少细胞内过氧化物积累来减轻组织细胞氧化损伤。此外，大黄酸通过激活SIRT3/叉头框蛋白O3α（FOXO3α）通路抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的上皮-间质转化（EMT），具有抗纤维化作用。
• •
  大黄酚：通过激活Nrf2信号通路，增加SOD、GSH-Px、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶活性。
• •
  其他成分：没食子酸通过激活Akt/AMPK/Nrf2信号轴，增强抗氧化相关基因表达。土大黄苷也能有效清除细胞内ROS、DPPH自由基和过氧化氢。

调节脂质代谢

慢性血脂异常促进动脉粥样硬化斑块形成。大黄在调节脂质代谢和预防AS方面具有独特潜力。

• •
  大黄素：能改善血清脂质谱，降低TG、TC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），并促进胆固醇逆向转运。在肝脏，大黄素上调AMPK和低密度脂蛋白受体（LDLR）表达，增强ATP结合盒转运体A1（ABCA1）和G1（ABCG1）活性，同时抑制固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）等胆固醇合成关键调节因子。大黄素还能激活PPARγ，上调ABCA1表达，促进泡沫细胞胆固醇流出。此外，它通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）/NO系统和AMPK/SREBP-2信号调制，改善葡萄糖稳态。
• •
  大黄酚：可减少脂肪细胞内TC和TG积累，下调PPARγ和CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）等成脂转录因子表达。它还能激活棕色脂肪组织中的产热通路。
• •
  大黄酸：通过PPARγ拮抗作用，降低TC、LDL-C和空腹血糖。它还靶向肝X受体（LXR），激活胆固醇流出基因（如ABCA1），并上调棕色脂肪组织中的解偶联蛋白1（UCP1）。
• •
  芦荟大黄素：通过调节PCSK9/LDLR通路，降低血清TC和LDL水平。还能通过选择性抑制TLR4/NF-κB信号通路抑制高脂饮食诱导的心脏炎症。
• •
  大黄多糖：可同时降低血清TG、TC、LDL-C，升高HDL-C，并增强SOD活性。

血管保护作用

AS与内皮功能障碍和VSMC表型转换密切相关。

• •
  芦荟大黄素：能通过Beclin1依赖途径增强内皮自噬。在AS小鼠模型中，它通过促进NLRP3泛素化来抑制NLRP3炎症小体激活，减少IL-1β、IL-18和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的释放，从而恢复紧密连接蛋白（如闭锁小带-1、occludin）表达，减轻血管通透性。此外，芦荟大黄素通过骨形态发生蛋白2（BMP2）依赖的Mothers Against Decapentaplegic Homolog 4（SMAD4）信号通路抑制VSMC的钙化。
• •
  大黄素：可作为VSMC的选择性增殖抑制剂，抑制TNF-α诱导的人主动脉平滑肌细胞增殖，保护人脐静脉内皮细胞（HUVEC）免受氧化损伤，并抑制动脉内膜中层形成。其血管保护作用涉及调节microRNA-126（miR-126）介导的信号通路，并通过Wnt4/Dishevelled-1（Dvl-1）/β-连环蛋白（β-catenin）级联反应减轻球囊损伤大鼠动脉的内膜增厚。
• •
  大黄酸：通过协调调节氧化还原平衡保护血管内皮，显著提高NO和一氧化氮合酶（NOS）水平，增强SOD活性。它通过抑制TGF-β1/ERK1/2 MAPK级联反应，快速抑制TGF-β1诱导的纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）表达。
• •
  没食子酸：通过激活AMPK，进而磷酸化并激活eNOS，增加NO生物利用度。NO具有血管舒张、抑制VSMC增殖、抑制炎症性粘附分子（如VCAM-1/ICAM-1）表达等多种抗动脉粥样硬化作用。

抗血栓和促纤溶作用

血栓形成是ASCVD的关键病理特征。研究发现，大黄提取物能广泛改变血浆蛋白和内皮细胞的止血行为，赋予全身性抗凝活性。它下调组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和纤溶酶原（Plasminogen）mRNA的表达。从大黄中分离得到的土大黄苷被鉴定为一种前药，具有广谱抗血栓和抗过敏活性。

有效性与安全性

大黄在动脉粥样硬化管理中的治疗潜力显著，但其安全风险需严格审视。临床数据显示，大黄微粉对血脂异常或不稳定斑块患者有降脂作用（6个月内LDL-C降低15-20%，TG降低10-15%），并可稳定颈动脉斑块。酒制大黄可通过调节iNOS/NO通路增加NO生物利用度，抑制促炎细胞因子。中药复方（如改良大黄牡丹皮汤、大黄?虫丸）也验证了其协同价值。

然而，大黄存在剂量依赖性的器官毒性（肾、肝、生殖系统）。高剂量（大鼠16 g/kg，临床剂量十倍）可诱导肾功能损害，低剂量（2 g/kg）相对安全。肝毒性涉及环磷酸腺苷（cAMP）信号中断、胆碱能功能障碍和瞬时受体电位（TRP）通道扰动。生殖毒性包括对未成年雌性大鼠子宫/卵巢的损伤以及通过破坏子宫微环境导致胚胎丢失。年龄调节易感性，老年啮齿动物肾脏敏感性增高。其他问题包括胃肠道不耐受（标准剂量下15-30%）、药物相互作用（如华法林，增加国际标准化比值INR 1.5-2倍）和代谢变异性（如CYP2C19多态性使大黄素暴露量增加40%）。

临床应用需采取以患者为中心的策略：严格剂量滴定（3-6 g/天）、对高危人群（老年人、孕妇、肝肾功能不全者）进行 vigilant 监测、以及开发新型递药系统（如pH敏感纳米粒）以增强斑块特异性蓄积同时减少全身暴露。标准化炮制（酒制与生品）和提取方法至关重要。

应用前景

大黄正通过跨学科创新，迅速发展为AS管理的多面性治疗剂。其前景涉及纳米技术增强的药物递送、肠道微生物群调节和多组学通路阐明。然而，临床转化仍面临实验和方法学障碍。基础研究模型过于简化，临床证据零散，纳米递送系统面临技术难题。

克服这些障碍需要有针对性的、跨学科的策略。在基础科学中，采用3D生物打印的动脉粥样硬化类器官和先进成像技术（如带有荧光标记代谢物的双光子显微镜）可以阐明细胞类型特异性机制和斑块-微环境相互作用。对于纳米递送，材料科学家和制药工程师之间的合作对于开发双靶向、刺激响应性载体至关重要。临床上，需要使用超临界CO₂提取的大黄制剂（标准化至大黄素含量>50%）进行大规模、多中心随机对照试验，并结合不同的患者队列、复合硬终点（如主要不良心血管事件）和替代标志物（如颈动脉内膜中层厚度），以及长期安全性监测（≥5年）。通过国际联盟进行监管协调，可以为植物来源的纳米材料建立质量控制标准。最后，将多组学数据（基因组学、蛋白质组学、宏基因组学）与真实世界证据登记库整合，将有助于实现精准医疗方法。

结论

本综述强调了大黄天然生物活性化合物在管理AS方面的独特治疗潜力。大量证据表明，大黄及其主要成分通过复杂的多靶点途径发挥显著的抗动脉粥样硬化作用。抗炎和抗氧化活性是其保护机制的核心。此外，它们还通过调节脂质代谢、保护血管内皮完整性和抑制血栓形成过程，有助于全面的心血管调节。临床前和临床研究均验证了它们直接干预AS发病机制并促进全身心血管健康的能力。鉴于其多药理学特征，这些天然产物为开发创新的AS疗法，无论是作为独立干预措施还是传统药物疗法的协同辅助，提供了广阔前景，有望在心血管疾病管理中提高疗效并减少不良反应。