肺原发性恶性黑色素瘤新型SRD5A3-KIT融合基因与C-KIT突变分子特征研究

《Diagnostic Pathology》：Primary malignant melanoma of the lung with C-KIT mutation and SRD5A3-KIT fusion

本刊推荐：针对肺原发性恶性黑色素瘤(PMML)分子发病机制不明的问题，研究人员通过多模态整合分析技术，首次发现SRD5A3-KIT基因融合伴C-KIT exon 11突变的新型分子亚型。该研究为这一罕见肿瘤提供了新的分子诊断标志物，并为靶向治疗提供了理论依据，对推动精准医疗发展具有重要意义。

　　

在肿瘤学的神秘领域里，肺原发性恶性黑色素瘤(PMML)堪称"稀有物种"，全球文献记载不足80例，仅占所有原发性肺肿瘤的0.01%。这种起源于支气管黏膜黑色素细胞的高度侵袭性肿瘤，犹如肺部世界的"伪装大师"，其诊断之路充满挑战。与传统认知不同，超过95%的恶性 melanoma 发生于皮肤，而PMLL却打破了这一常规，成为医学界的诊断难题。

目前PMLL面临的核心问题在于分子发病机制不明确。既往仅有11例病例进行过分子特征分析，其中仅发现1例BRAF突变和1例NRAS突变，基因组学数据严重匮乏。更令人困扰的是，PMLL与转移性肺黑色素瘤的鉴别诊断犹如"大海捞针"，临床医生需要依靠严格的诊断标准进行甄别。正是这些未解之谜，促使Shen等人在《Diagnostic Pathology》上报道了这例具有特殊分子特征的PMLL病例。

研究人员采用多学科整合分析策略，通过影像学-病理学-分子生物学三联诊断模式，对一例68岁无症状女性的肺部结节进行了系统研究。关键实验技术包括：计算机断层扫描(CT)用于病灶定位与特征描述，楔形切除术获取组织标本，苏木精-伊红(H&E)染色进行组织学评估，免疫组织化学检测S-100、HMB-45、Melan-A等标志物表达，以及下一代测序(NGS)技术进行全基因组变异分析。所有样本均来自深圳市南方医科大学医院经手术切除的肺组织。

病例展示

通过详细的临床资料收集和检查，发现患者因常规健康筛查发现左肺上叶后段1.2cm×0.8cm低密度结节，经2个月观察保持稳定。尽管缺乏呼吸道症状或全身性体征，患者仍选择手术治疗。组织病理学检查显示肿瘤细胞呈上皮样至梭形形态，具有显著核仁和胞浆内黑色素沉积。

免疫组化特征

免疫组化分析显示肿瘤细胞对Vimentin、S100、MelanA和HMB-45呈阳性表达，这一特征性免疫表型支持恶性黑色素瘤的诊断。

分子特征

下一代测序(NGS)检测到体细胞KIT exon 11突变(c.1727T>C, p.Leu576Pro；变异等位基因频率20.1%)，并首次发现SRD5A3-KIT基因融合，涉及SRD5A3 exon 5和KIT exon 6的断裂点，融合变异体显示24.8%的体细胞突变频率。

C, p.Leu576Pro；变异等位基因频率：20.1%)'>

讨论与结论

本研究通过多模态整合分析，首次报道了PMLL中SRD5A3-KIT融合基因与C-KIT突变共存的特殊分子亚型。这一发现不仅拓展了PMLL的分子图谱，更重要的是为靶向治疗提供了新的可能性。恶性黑色素瘤的分子分型通常包括BRAF突变(35%-50%)、RAS突变(10%-25%)、NF1突变(14%)和三重野生型(WT)肿瘤，而C-KIT突变相对少见(9.4%)，其中L576位点正是exon 11中最常见的变异位点。

该病例的特殊性在于同时存在KIT L576P突变和SRD5A3-KIT融合，这种基因组构型此前未见报道。值得注意的是，患者经过楔形切除术后18个月随访未见复发或转移，这一良好预后与既往PMLL病例的较差生存结局形成鲜明对比，提示可能存在预后异质性。

研究强调了分子诊断在罕见肿瘤精准医疗中的关键作用。虽然针对皮肤黑色素瘤的靶向治疗(如BRAF抑制剂Vemurafenib、酪氨酸激酶抑制剂imatinib)已取得显著进展，但这些方案在PMML中的应用尚缺乏循证医学证据。本研究发现的特殊分子特征为个体化治疗提供了理论依据，特别是针对KIT信号通路的靶向药物可能成为潜在治疗选择。

该研究的临床意义在于确立了多模态整合分析在罕见肿瘤诊断中的价值，为PMLL的分子分型提供了新的生物标志物，并为开发靶向治疗策略指明了方向。然而，由于PMLL的罕见性，建立标准化诊断和治疗指南仍需更多多中心研究支持。未来需要更大规模的基因组学研究来验证这些发现，并探索靶向药物在PMLL治疗中的实际疗效。