基于多尺度特征融合与多示例学习的甲状腺病理图像智能诊断新方法

《Diagnostic Pathology》：Thyroid pathology image classification via multi-scale feature fusion and multi-instance learning

本研究针对甲状腺癌病理诊断耗时且依赖专家经验的问题，开发了一种集成多尺度特征融合与多示例学习(MIL)的弱监督深度学习框架。通过结合RetCCL、iBOT和DINO三种特征提取器，在543例WSIs上训练并在128例外部数据验证，结果显示AUC达0.9900(内部)/0.9584(外部)，精准度提升11.5%。该技术可辅助病理医生快速定位肿瘤区域，提升诊断效率。

　　

随着全球甲状腺癌发病率的显著上升，传统病理诊断方法正面临严峻挑战。病理医生需要通过显微镜仔细观察组织切片，这个过程不仅耗时耗力，而且诊断结果高度依赖专家的个人经验。在医疗资源分布不均的地区，这种依赖专家经验的诊断模式更显捉襟见肘。近年来，数字病理技术的兴起为这一困境带来了转机，全幻灯片图像(WSIs)的普及使得计算机辅助诊断成为可能。然而，如何让机器像人类专家一样准确识别肿瘤特征，仍然是一个亟待解决的科学问题。

传统的图像处理方法依赖于边缘检测、阈值分割等手工设计的特征，在面对复杂的病理图像时往往力不从心。尽管机器学习算法如支持向量机和随机森林在一定程度上提升了诊断性能，但这些方法仍然受限于人工特征的设计。深度学习技术的出现改变了这一局面，特别是卷积神经网络(CNN)能够直接从原始图像中学习特征表示，为病理图像分析带来了革命性进展。多示例学习(MIL)和弱监督学习(WSL)框架的引入，进一步解决了全幻灯片图像级别标注稀缺的难题，使得仅需图像级标签就能实现精确分类。

本研究团队开发了一种创新的多特征融合架构，巧妙结合了三种先进的特征提取技术：RetCCL（一种专门针对组织病理学特征设计的聚类引导对比学习框架）、iBOT（图像BERT预训练与在线标记器）和DINO（无标签自蒸馏）。研究人员从柳州肿瘤医院获取了543例甲状腺肿瘤WSIs作为训练集，并采用泰州肿瘤医院的128例独立数据作为外部验证集。

关键技术方法包括：采用Macenko染色标准化算法消除制片差异；基于AFFormer的组织区域分割模型精准定位感兴趣区域；多尺度分析融合10×和20×放大倍数特征；系统比较CLAM-SB（单分支）、CLAM-MB（多分支）、DTFD（双层级）和LA-MIL（局部注意力图变压器）四种MIL框架；通过并行融合策略整合三种特征提取器的输出。

不同多示例学习分类器实验

研究人员系统比较了四种MIL分类器的性能，发现具有多注意力分支的CLAM-MB模型在甲状腺肿瘤病理图像数据集上表现最优。该模型能够有效聚合图像块特征而不需要详细的像素级标注，特别适合处理全幻灯片图像的分析任务。

染色标准化与非染色标准化实验

染色标准化处理显著提升了模型的区分能力，AUC和准确率均有明显改善。研究表明，这一预处理步骤有效减少了因制片差异引起的颜色变异，同时保留了关键图像细节，为后续特征提取奠定了坚实基础。

单尺度与多尺度实验

通过融合10×和20×两个放大尺度的特征，模型性能得到显著提升。多尺度分析使得模型能够同时捕获组织的宏观结构和微观细节，其中CLAM-SB分类器在双尺度融合特征上取得了最高的AUC(0.9900)和准确率(0.9594)。

不同特征提取器的特征提取实验

单个特征提取器中，DINO分类器表现最佳，所有评估指标均超过0.84。而当融合三种特征提取器的特征后，分类性能得到进一步显著提升。统计比较显示，融合模型在AUC、准确率、精确度和F1-分数上均显著优于基线模型。

外部验证实验

在泰州肿瘤医院独立数据集上的验证结果表明，融合模型保持了强大的泛化能力，AUC达0.9584，准确率为0.9070，精确度为0.9247，F1-分数为0.9348。这一性能虽然略低于内部数据集，但仍表现出优异的诊断价值。

特征可视化

基于注意力机制生成的热力图能够有效突出显示肿瘤关键区域，红色区域代表对模型预测贡献度高的图像块。与病理医生标注的肿瘤位置对比显示，该方法能够准确定位具有诊断意义的区域，为临床医生提供了直观的决策支持。

该研究成功构建了一个集成多尺度特征融合和多示例学习的甲状腺病理图像智能诊断框架。通过创新性地融合三种特征提取器的优势，模型在内部和外部验证中均表现出色，显著提升了甲状腺癌的诊断效率。注意力热力图的可视化输出增强了模型的可解释性，为临床医生提供了有价值的决策辅助工具。虽然目前研究主要针对甲状腺乳头状癌，且尚未整合临床变量，但该方法为数字病理的自动化分析提供了新思路，特别适合在医疗资源有限的地区推广应用。未来工作将扩展肿瘤亚型覆盖范围，并探索与临床数据的深度融合，进一步推动精准医疗的发展。