综述：铁死亡与miRNA在2型糖尿病中的相互作用及潜在治疗靶点

《European Journal of Medical Research》：Crosstalk between ferroptosis and miRNA in type 2 diabetes mellitus and possible therapeutic targeting

本综述系统探讨了铁死亡（Ferroptosis）与miRNA在2型糖尿病（T2D）发病机制中的相互作用，揭示了铁依赖的脂质过氧化在胰腺β细胞功能障碍和胰岛素抵抗中的关键作用。文章重点阐述了GPX4、SLC7A11、ACSL4等关键分子靶点及相关通路，并讨论了包括Ferrostatin-1、二甲双胍、SGLT2抑制剂等在内的潜在治疗策略。通过总结miRNA（如miR-138-5p、miR-200b-3p）及m6A RNA甲基化等表观遗传调控机制，为开发T2D新型诊断标志物和治疗方法提供了重要见解。

　　

引言

2型糖尿病（T2D）是一种复杂的代谢性疾病，其特征是外周组织胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能缺陷。近年来，铁死亡作为一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，被发现在T2D的发病机制中扮演重要角色。铁死亡区别于细胞凋亡、自噬和坏死性凋亡，其特点是铁积累、脂质过氧化和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抑制。本文旨在探讨铁死亡与miRNA在T2D中的相互作用及其潜在的治疗靶点。

2型糖尿病（T2D）概述

T2D占糖尿病病例的90%以上，与肥胖、久坐生活方式和遗传因素密切相关。患者表现为高血糖、胰岛素抵抗及胰岛素分泌不足。长期高血糖会导致多种并发症，如冠状动脉疾病、中风、糖尿病视网膜病变和肾病。T2D的病理生理过程涉及多个器官，包括肝脏、肌肉、脂肪组织和胰腺。其中，胰腺β细胞的功能障碍是T2D发展的核心环节。

在正常生理状态下（图1A），葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）进入β细胞，经代谢后增加ATP/ADP比值，关闭ATP依赖性钾通道，引起细胞膜去极化，激活电压依赖性Ca²⁺通道，导致Ca²⁺内流并触发胰岛素分泌。而在糖尿病状态下（图1B），慢性高血糖和脂毒性诱导内质网（ER）应激和氧化应激，激活未折叠蛋白反应（UPR），导致错误折叠蛋白积累和促凋亡通路激活，最终引起β细胞功能障碍和胰岛素分泌受损。

铁死亡概述

铁死亡是2012年首次被定义的一种新型细胞死亡方式，其发生依赖于铁和活性氧（ROS）的积累，并涉及脂质过氧化物的堆积。铁死亡不依赖于半胱天冬酶（caspase）的激活，也不涉及Bcl-2同源拮抗剂/杀伤剂（BAK）或Bcl-2相关X蛋白（BAX）等凋亡效应分子。与其他细胞死亡方式相比，铁死亡细胞的线粒体体积变小、线粒体外膜破裂，但质膜保持完整，细胞核大小正常，无染色质凝聚。

铁死亡机制

铁代谢与铁死亡

铁是人体必需的微量元素，其代谢包括吸收、储存、利用和排泄四个主要方面。血液中的铁以Fe³⁺形式与转铁蛋白（TF）结合，通过转铁蛋白受体（TFR1）介导的内吞作用进入细胞。在内涵体中，六跨膜上皮抗原3（STEAP3）将Fe³⁺还原为Fe²⁺，随后通过二价金属转运蛋白1（DMT1）进入细胞质。过量的Fe²⁺积累在不稳定铁池（LIP）中，通过芬顿反应产生羟基自由基，导致氧化应激和铁死亡。

氨基酸代谢

谷胱甘肽（GSH）是一种由甘氨酸、半胱氨酸和谷氨酸组成的 tripeptide，是GPX4的重要底物。细胞膜上的System Xc^-由溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和溶质载体家族3成员2（SLC3A2）组成，以1:1的比例将细胞外胱氨酸转运到细胞内，同时排出谷氨酸。细胞内胱氨酸被还原为半胱氨酸，进而用于GSH的合成。GPX4利用GSH将磷脂过氧化物还原为相应的醇类，从而抑制铁死亡。

脂质代谢

多不饱和脂肪酸（PUFAs）是细胞膜磷脂双分子层的重要组成成分，易受芬顿反应影响产生过氧化物，破坏膜结构。在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的催化下，PUFAs与辅酶A结合生成酰基辅酶A，随后在溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）的作用下酯化为膜磷脂酰乙醇胺（PE）。脂氧合酶（LOX）氧化PUFA-PE，进而引发铁死亡。

铁死亡在T2D中的作用

胰腺β细胞抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽GSH和过氧化氢酶）表达水平较低，使其对氧化应激特别敏感。铁超载和线粒体ROS生成增加会导致内质网应激、铁死亡和胰岛素分泌功能障碍。此外，铁死亡还参与糖尿病并发症的发生发展，如内皮功能障碍和心肌缺血。

T2D中铁死亡的靶向治疗策略

药物及天然化合物

二甲双胍作为一线降糖药，可通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，抑制肝脏糖异生并增强外周组织对胰岛素的敏感性。研究显示，二甲双胍通过AMPK-铁转运蛋白（ferroportin）通路减少肝脏铁积累，并可能通过调节肠道菌群抑制铁死亡。

SGLT2抑制剂（如恩格列净、达格列净和卡格列净）通过抑制肾小管葡萄糖重吸收降低血糖。这些药物还能增加细胞内谷胱甘肽水平，诱导sirtuin-1表达，从而增强GPX4活性，抑制铁死亡。

利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，可通过减少db/db小鼠肝脏铁积累改善胰岛素抵抗，并抑制海马体铁沉积，保护神经元功能。此外，利拉鲁肽还能通过激活AMPK/ACC2通路缓解非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。

槲皮素作为一种天然黄酮类化合物，能够增强胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗。在T2D小鼠模型中，槲皮素恢复胰腺β细胞内GSH水平和SOD活性，抑制铁死亡。

促红细胞生成素（EPO）可降低T2D小鼠空腹血糖，改善认知功能，其机制可能与降低海马体铁水平和脂质过氧化有关。

金石斛苷（Poliumoside）通过激活Nrf2/GPX4通路减轻糖尿病小鼠的骨质疏松。

miRNA与铁死亡的表观遗传调控

miRNA与铁死亡的相互作用

miRNA是一类长约22个核苷酸的非编码RNA，通过结合靶基因mRNA的3'-非翻译区（3'-UTR）调控基因表达。研究表明，miRNA可通过调节铁代谢、脂质过氧化和抗氧化防御系统关键分子（如GPX4、SLC7A11、ACSL4）的表达，影响铁死亡进程。

miRNA与糖尿病视网膜病变（DR）

在DR模型中，黄芪甲苷（Astragaloside-IV）下调miR-138-5p，增加Nrf2、Sirt1、GPX4、GCLM和GCLC的表达，抑制视网膜色素上皮（RPE）细胞铁死亡。circ-PSEN1通过吸附miR-200b-3p调控cofilin-2（CFL2）表达，影响铁死亡进程。此外，miR-338-3p通过靶向SLC1A5，miR-7-5p通过调控ACSL4，参与高糖诱导的RPE细胞铁死亡。

miRNA与糖尿病肾病（DN）

在糖尿病肾病中，circASAP2通过吸附miR-770-5p，影响SOX2和SLC7A11表达，加剧氧化应激和炎症。miR-223-3p下调可通过调控肌醇1,4,5-三磷酸受体3（ITPR3），降低GPX4和xCT表达，促进铁死亡。

m6A RNA甲基化与铁死亡

m6A RNA甲基化可通过调节CDKN1A、MIOX、MYCN等基因表达影响铁死亡进程。在糖尿病视网膜病变中，m6A去甲基化酶ALKBH5表达下调，而YTHDF1和ACSL4表达上调；恢复ALKBH5表达或沉默YTHDF1可部分逆转铁死亡。

铁死亡调节药物：从实验室到临床

尽管临床前研究显示了铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1、去铁胺）在T2D治疗中的潜力，但其向临床转化仍面临诸多挑战，包括药物稳定性、生物利用度、靶向性和安全性等问题。目前，缺乏针对T2D患者的铁死亡靶向治疗临床证据。未来研究需开发特异性更高的纳米递送系统，并探索铁死亡活性生物标志物，以推动其临床应用。

结论

铁死亡通过铁超载和脂质过氧化参与T2D及其并发症的发生发展。miRNA和m6A RNA甲基化等表观遗传机制在调控铁死亡中发挥重要作用。靶向铁死亡通路关键分子（如GPX4、SLC7A11）或利用miRNA调控网络，可能为T2D治疗提供新策略。未来研究应致力于开发基于miRNA的诊断方法，开展靶向铁死亡的临床试验，并深入探索铁死亡在糖尿病并发症中的具体机制。