免疫检查点抑制剂时代转移性黑色素瘤患者心血管死亡率风险变迁：基于SEER数据库的流行病学研究

《European Journal of Medical Research》：Cardiovascular disease mortality risk among patients with metastatic melanoma before and after the approval of immunotherapy in the United States: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database-based study

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)时代转移性黑色素瘤患者心血管疾病(CVD)死亡率风险变化这一临床难题，通过分析美国SEER数据库2000-2020年8857例患者数据，发现ICI批准后心血管死亡率标准化死亡比(SMR)从1.27升至1.56，早期潜伏期(0-5个月)风险峰值达2.17，首次揭示ICI时代心血管风险不降反升的流行病学特征，为优化肿瘤患者心脏安全监测策略提供重要依据。

　　

在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)的出现彻底改变了转移性黑色素瘤的治疗格局。2011年伊匹木单抗(ipilimumab)作为首个CTLA-4抑制剂获批后，PD-1/PD-L1抑制剂相继问世，将晚期患者5年生存率从不足10%提升至约50%。然而随着生存期的延长，一个新的临床难题逐渐浮现——这些长期存活患者正面临日益显著的心血管疾病(Cardiovascular Diseases, CVD)风险。

传统观念认为，肿瘤患者的主要死因是癌症本身，但临床观察发现，ICI在激活抗肿瘤免疫的同时，可能通过干扰PD-1/CTLA-4等参与心血管稳态调节的通路，引发从急性心肌炎(发生率1-2%，死亡率高达40-50%)到慢性动脉粥样硬化进展等一系列心血管毒性。更严峻的是，现有安全性数据多来自临床试验，这些试验往往排除了30-40%合并心血管基础疾病的患者，导致真实世界风险被低估。此外，常规90天急性毒性评估无法捕捉长期心血管死亡率模式，而缺乏充分的竞争风险分析则模糊了ICI暴露与非癌症死亡之间的因果联系。

为解决这一重要临床问题，山西医科大学第一医院核医学科罗晓琴团队联合护理学院，利用美国监测、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)数据库2000-2020年数据，开展了一项大规模人群队列研究。该研究创新性地整合时间趋势分析与竞争风险模型，旨在明确免疫治疗时代生存者心血管疾病的演变规律，为制定动态风险分层方案提供实证基础。

研究方法上，研究团队采用三重分析框架：首先计算标准化死亡比(Standardized Mortality Ratios, SMR)比较患者与普通人群的心血管风险；其次通过Fine-Gray分布风险模型估计心血管疾病累积发生率；最后建立多变量竞争风险回归识别可修饰预测因子。研究纳入8857例转移性黑色素瘤患者，以2011年为界分为ICI前(2000-2010年)和ICI后(2011-2020年)两个时代，严格遵循STROBE报告规范进行分析。

患者特征与死亡模式转变

研究队列包含3803例ICI前时代患者和5054例ICI后时代患者，中位总生存期从11个月延长至16个月。死亡原因分析显示，虽然原发性癌症死亡仍占主导(77.6%)，但非肿瘤死亡率呈现显著时代变迁：ICI后时代非肿瘤死亡比例从2010-2014年的6.7%升至2020年后的18.7%。特别值得注意的是，在3年以上生存者中，心血管死亡和其他非癌症死亡比例呈指数增长，在10年随访时甚至超过癌症死亡比例(56.4% vs. 15.8%)。

累积死亡率分析

通过竞争风险模型分析，ICI后时代10年全因累积死亡率显著降低(75.1% vs. 86.9%)，但心血管死亡率呈现非显著性上升趋势(3.8% vs. 3.0%)。分层分析发现，男性患者全因死亡率显著高于女性(81.9% vs. 78.4%)，而心血管死亡率则呈现相反趋势(女性SMR 1.63 vs. 男性SMR 1.53)。年龄分析显示，≥65岁患者心血管死亡率是年轻患者的5倍以上(6.7% vs. 1.3%)，且随年龄增长呈单调递增模式。

心血管死亡风险的时间动态演变

最引人注目的发现是心血管死亡风险的时空异质性。与普通人群相比，转移性黑色素瘤患者总体SMR在ICI前时代为1.27，ICI后时代升至1.56。风险随时间呈现三个特征性模式：诊断年份上，脑血管疾病(SMR 1.79)和高血压性心脏病(SMR 2.65)在2020年后呈现上升趋势；潜伏期动态上，风险在0-5个月达到峰值(总体CVD SMR 2.17，高血压SMR高达7.68)，随后逐渐下降；年龄分布上，年轻患者(18-49岁)脑血管疾病风险异常升高(SMR 9.37)，而高血压和心脏病风险在60-69岁年龄段达到顶峰。

心血管死亡预测因子

多变量竞争风险回归识别出时代特异性的预测因子。ICI前时代，手术(HR 1.82)与心血管死亡风险正相关，而化疗(HR 0.39)和放疗(HR 0.49)显示保护效应。ICI后时代，其他原发部位(HR 0.42)、脑转移(HR 0.54)和肝转移(HR 0.56)成为独立预测因子。值得注意的是，年龄是跨时代的稳定预测因子，≥80岁患者风险最高(ICI后时代HR 22.49)。

研究结论与临床意义

该研究首次在人群层面证实了ICI时代转移性黑色素瘤患者心血管死亡风险的显著提升，特别是早期潜伏期和老年人群的脆弱性。风险动态演变规律提示，除了急性免疫相关心毒性外，持续的延迟性心脏事件和共病积累是长期生存者风险增加的重要机制。

基于这些发现，研究团队提出三级心肿瘤监测方案：基线心血管评估、早期强化监测(0-6个月影像学和生物标志物)以及风险分层干预。特别强调对老年患者和高危亚组实施心脏保护优化策略，并将多学科治疗理念融入转移性黑色素瘤的姑息治疗体系。

该研究的创新之处在于首次描绘了免疫治疗时代心血管风险的完整演变图谱，为临床医生识别高危患者、优化监测策略提供了重要时间窗口和风险标志物。未来研究需要前瞻性整合治疗参数与影像生物标志物，建立精准的心血管毒性预测模型，最终实现肿瘤治疗获益与心血管安全的最佳平衡。

这篇发表于《European Journal of Medical Research》的研究，不仅为黑色素瘤治疗提供了重要的安全警示，也为整个肿瘤免疫治疗领域的心血管风险管控树立了流行病学研究的典范，标志着肿瘤心脏病学这一交叉学科向精准化、动态化风险管理迈出了关键一步。