综述：SPRED1突变在黑色素瘤中的作用

《European Journal of Medical Research》：The role of SPRED1 mutation in melanoma

本综述系统阐述了SPRED1（Sprouty-related, EVH1 domain-containing protein 1）作为MAPK信号通路关键负调控因子在黑色素瘤中的抑癌作用。文章详细分析了SPRED1在不同黑色素瘤亚型（皮肤、黏膜等）中的基因缺失与突变模式，揭示了其功能失活通过异常激活MAPK通路促进肿瘤恶性进展、增强侵袭转移能力，并与靶向治疗及免疫治疗耐药密切相关。该研究为黑色素瘤的精准诊断、治疗策略开发及基础研究提供了重要理论依据。

　　

SPRED1的分子结构与生物学功能

SPRED1基因定位于人类15号染色体（15q14），其编码的蛋白质包含444个氨基酸，具有三个关键功能结构域：N端的EVH1结构域（Enabled/VASP homology 1）、中央的c-Kit结合结构域（KBD）以及C端的Sprouty相关结构域（SPR）。EVH1结构域通过识别富含脯氨酸的基序与神经纤维蛋白（NF1）结合，将NF1招募至细胞膜；KBD结构域直接结合RAS并稳定其GDP结合状态；SPR结构域通过半胱氨酸残基介导蛋白二聚化或膜定位。这些结构特性使SPRED1能够有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号级联反应（即MAPK通路），调控细胞增殖、迁移与分化过程。

黑色素瘤的突变谱与信号通路异常

黑色素瘤携带最高负荷的体细胞突变，核心驱动基因包括BRAF^V600E、NRAS、NF1、KIT、PTEN等。其中MAPK通路异常激活见于90%的病例，PI3K-AKT通路为第二常见异常通路。通过TCGA数据库对363例皮肤黑色素瘤样本的GISTIC分析显示，SPRED1基因改变占比6%，包括纯合缺失（2.7%）、截短突变（1.1%）、错义突变（1.9%）和基因融合（0.28%）。突变主要集中在EVH1和KBD结构域（如R27W、G157R），导致其与NF1或RAS的结合能力显著下降。

SPRED1在黑色素瘤亚型中的特异性作用

皮肤黑色素瘤：SPRED1功能缺失性改变（如深部缺失或截短突变）导致MAPK通路持续激活，促进肿瘤增殖与侵袭。低SPRED1表达与患者不良预后显著相关。

黏膜黑色素瘤：在43例样本中26%存在SPRED1缺失（11/43），且与KIT突变显著共现（30%, 7/23）。实验证明KIT突变背景下SPRED1缺失会增强MAPK通路活性，并导致对达沙替尼等KIT抑制剂的耐药。

SPRED1缺失与靶向治疗耐药机制

SPRED1通过直接抑制RAS活性发挥抑癌作用，其功能节点位于KIT下游、RAF上游。在KIT突变型黑色素瘤中，SPRED1缺失会放大KIT驱动的MAPK信号；而在BRAF^V600E突变型中，SPRED1缺失对基础肿瘤生长影响较小，但在BRAF抑制剂（如达拉非尼）压力下，SPRED1缺失细胞可通过维持低水平MAPK信号激活介导耐药。斑马鱼模型及人类细胞系实验均证实，SPRED1缺失是MAPK靶向治疗耐药的新机制。

实验模型与临床意义

斑马鱼模型通过CRISPR技术模拟SPRED1缺失，证实其抑癌功能；人类黑色素瘤细胞系中SPRED1敲低实验显示ERK通路异常激活及增殖增强。SPRED1突变亦见于Legius综合征、急性髓系白血病（AML）、肺癌和胃癌等疾病，表明其抑癌作用具有跨癌种普适性。针对SPRED1缺失的治疗策略（如联合MAPK抑制剂与免疫治疗）展现出潜在临床价值。

结论与展望

SPRED1作为黑色素瘤的关键抑癌基因，其功能失活通过解除对MAPK通路的抑制驱动肿瘤恶性进展及治疗耐药。未来需进一步解析其作用机制、优化检测方法，并通过分子分型指导靶向-免疫联合治疗，改善患者预后。