综述：肠道菌群与代谢在系统性红斑狼疮中的作用：从菌群失调到靶向干预

《European Journal of Medical Research》：Gut microbiota and metabolism in systemic lupus erythematosus: from dysbiosis to targeted interventions

本综述系统梳理了系统性红斑狼疮（SLE）患者肠道菌群组成（如链球菌Streptococcus富集、毛螺菌科Lachnospiraceae减少）及代谢谱（短链脂肪酸SCFAs降低、色氨酸代谢紊乱）的特征性改变，揭示了“菌群-代谢物-免疫”轴（如Treg/Th17失衡、mTOR通路激活、I型干扰素IFN-I应答）在SLE发病中的核心作用。文章进一步探讨了粪菌移植（FMT）、益生菌/益生元、噬菌体疗法及膳食干预等靶向菌群的策略，通过恢复微生态平衡、改善肠道屏障功能及代谢稳态，为SLE的精准诊疗提供了新视角。

　　

引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫病，其特征是炎症反应和免疫介导的多器官损伤，具有明显的临床异质性。全球估计有340万病例，且好发于育龄期女性（男女比例7-9:1）。SLE的发病涉及遗传易感性、环境触发因素、激素影响和免疫失调之间复杂的相互作用。尽管药物治疗取得了进展，但在疗效差异性、不良反应和高复发率方面仍面临挑战。肠道菌群作为人体内重要的“微生物器官”，其失调与SLE的发病和进展密切相关。菌群通过代谢产物、肠道屏障功能及免疫调节等多方面参与SLE的病理过程。

SLE患者的肠道菌群改变

高通量测序技术揭示，SLE患者肠道菌群的多样性和丰富度显著降低，厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值下降。具体表现为：链球菌（Streptococcus）在多个研究中一致性地富集；普雷沃菌（Prevotella）、大肠埃希菌-志贺菌（Escherichia-Shigella）和拟杆菌（Bacteroides）等潜在致病菌增多，而罗氏菌（Roseburia）、粪杆菌（Faecalibacterium）等有益菌减少。乳酸杆菌（Lactobacillus）的丰度变化存在不一致报道，可能与疾病阶段或严重程度有关。这些菌群失调与疾病活动度（如SLEDAI评分）、治疗反应及肾损伤等临床指标相关。

肠道菌群在SLE发生、发展及诊断中的作用

菌群失调与SLE的发病机制紧密关联。活跃期SLE患者肠道中活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的丰度可增加五倍，且与抗双链DNA（anti-dsDNA）抗体水平正相关。动物实验证实，移植Escherichia coli可加重狼疮小鼠的肾小球病变。孟德尔随机化研究提示，乳杆菌目（Lactobacillales）和埃格特菌（Eggerthella）是SLE的风险因素，而芽孢杆菌目（Bacillales）和粪杆菌（Coprobacter）则具有保护作用。基于机器学习算法的模型利用菌群特征区分SLE患者与健康人的曲线下面积（AUC）可达0.8以上，表明菌群标志物具有诊断潜力。

肠道菌群在SLE发病机制中的作用机制

肠道屏障功能受损和菌群易位是SLE发病的关键环节。R. gnavus的增殖可导致血清连蛋白（zonulin）水平升高，破坏肠道紧密连接，增加肠道通透性，从而触发自身免疫反应。缺陷的T细胞受体信号导导致异常的辅助性T细胞17（Th17）分化，改变菌群组成并驱动系统性自身免疫。鸟肠球菌（Enterococcus gallinarum）易位可诱导Th17细胞分化和抗RNA自身抗体产生。此外，菌群失调会诱导肠道氧化应激，降低闭合蛋白（如ZO-2）表达，加剧局部和全身炎症。

SLE患者的代谢物改变

代谢组学分析显示，SLE患者存在氨基酸代谢、脂质代谢和短链脂肪酸（SCFAs）的显著紊乱。患者血清中L-色氨酸（L-tryptophan）、吲哚丙烯酸等水平下调，而棕榈酸等脂质相关代谢物上调。粪便中色氨酸、酪胺等则可能富集。SCFAs（如丁酸盐butyrate）的减少会削弱其抗炎特性。脂蛋白谱分析显示，SLE患者的高密度脂蛋白（HDL）胆固醇酯减少，而小而密低密度脂蛋白（small LDL）的磷脂等致动脉粥样硬化脂质成分增加。

代谢物在SLE发生、发展及诊断中的作用

代谢谱与SLE疾病活动度、亚临床动脉粥样硬化和肾脏受累显著相关。大肠埃希菌（Escherichia coli）相关的嘌呤核苷酸补救途径与SLEDAI评分正相关。色氨酸代谢向犬尿氨酸（kynurenine, KYN）途径倾斜，KYN/TRP比值与SLEDAI正相关，而喹啉酸（quinolinic acid, QA）可能与神经认知障碍有关。肾脏受累者血清KYN水平更高。脂质组学特征能预测青少年SLE患者的颈动脉内膜中层厚度（CIMT）进展。机器学习模型利用代谢物特征区分SLE与其他自身免疫病的AUC可达0.933。

代谢物在SLE发病机制中的作用机制

菌群失调导致的SCFAs减少会削弱其对G蛋白偶联受体（GPR43/GPR41）的激活，影响调节性T细胞（Treg）分化和屏障功能。丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能激活核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化通路，其缺乏则加剧氧化应激。菌群代谢物肌苷（inosine）通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK1/2）磷酸化和下调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达，抑制B细胞分化和自身抗体产生。衣康酸（itaconate）的衍生物4-辛基衣康酸（4-OI）通过烷化Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）激活Nrf2，并抑制核因子κB（NF-κB）和Janus激酶1（JAK1），减轻狼疮小鼠的病变。此外，T细胞中磷脂酸（PA）水平升高可直接激活雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1），通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）途径促进糖酵解和炎症反应，导致Th17/Treg失衡和白细胞介素17（IL-17）等细胞因子释放，参与狼疮肾炎（LN）的发病。

SLE发病中菌群-代谢物-免疫轴的核心调控网络

肠道菌群失调是起点，导致有益菌（如产SCFAs菌）减少和潜在致病菌增多。这引起代谢重编程：SCFAs减少削弱了对Treg的支持和对Th17的抑制，并损害肠道屏障；色氨酸代谢向KYN途径偏移促进氧化应激和Th17分化；脂质代谢紊乱增加促炎脂质。同时，菌群和代谢物改变破坏屏障功能，SCFAs不足导致黏液层变薄和紧密连接蛋白（如ZO-1）表达下降，机会致病菌易位增加肠道通透性，使脂多糖（LPS）等进入循环，激活Toll样受体（TLR7/9）信号，引发I型干扰素（IFN-I）反应。这些变化共同导致免疫稳态破坏：Treg/Th17平衡向促炎状态倾斜，滤泡辅助性T细胞（Tfh）促进B细胞过度活化和自身抗体产生，mTOR通路激活增强免疫细胞的糖酵解和炎症因子释放，最终导致多组织损伤。

菌群与代谢在SLE治疗中的应用

粪菌移植（FMT）

研究显示，FMT可恢复SLE患者肠道菌群平衡，上调S-腺苷甲硫氨酸水平，增加全基因组DNA甲基化，改善干扰素-γ（IFN-γ）等基因启动子区的异常低甲基化。FMT还能增加产SCFAs菌，减少促炎菌群，降低血清IL-6水平和CD4⁺记忆/初始T细胞比值，并降低外周血T细胞中IFN相关基因的表达。

益生菌、益生元和合生元

动物实验中，鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）通过抑制TLR9/NF-κB通路减轻肾炎症。双歧杆菌（Bifidobacterium）及其代谢物可减少脾脏浆细胞，降低自身抗体，增加Treg和转化生长因子-β（TGF-β），抑制Tfh和Th17。阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）能降低IL-6和IL-17，增加IL-10。合生元干预可提高SLE患者肠道F/B比值，促进丁酸盐代谢，降低IL-17A水平和SLEDAI评分。

饮食

抗性淀粉和果聚糖可通过增加产乙酸和丁酸菌，降低Th17比例，改善肠道炎症和免疫反应。高纤维饮食通过维持肠道稳态、减少白色脂肪组织积聚和抑制脂肪炎症，减轻系统性低度炎症。Omega-3脂肪酸补充剂可显著降低成人SLE患者的SLEDAI评分。地中海饮食模式与较低的疾病活动度和心血管风险相关。

其他疗法

噬菌体疗法通过裂解宿主细菌或改变其功能，靶向调节Ruminococcus和Faecalibacterium等菌群。质子泵抑制剂（PPIs）可增加乳酸杆菌等有益菌，减少韦荣球菌（Veillonella）等机会致病菌。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）通过调节菌群平衡和抗氧化作用改善病情。人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）移植可富集有益菌，促进色氨酸代谢物和丁酸盐前体生成，激活芳香烃受体（AHR），增强ZO-1表达，修复肠道屏障，并抑制B细胞异常活化。

结论与展望

本综述系统总结了SLE中肠道菌群和代谢物的改变、诊断价值及致病机制，强调了靶向菌群干预的治疗潜力。当前研究仍存在因果关系不明、机制不清、样本量小和缺乏长期随访等局限。未来需开展多中心、多组学整合研究，控制饮食、药物等混杂因素，验证生物标志物的特异性，并发展个性化干预策略，以推动SLE的精准医疗进程。