综述：MicroRNAs与sirtuins之间的相互作用：心血管疾病一个意想不到的治疗靶点

《European Journal of Medical Research》：The crosstalk between MicroRNAs and sirtuins: a bit unexpected therapeutic target for cardiovascular diseases

本综述深入探讨了非编码RNA与表观遗传调控因子在心血管疾病中的前沿交叉领域。文章系统梳理了microRNA（miRNA）与sirtuins（SIRTs）家族在心肌梗死、动脉粥样硬化、心脏肥厚等疾病中的双向调控网络，揭示了miRNA-SIRT轴通过氧化应激、代谢重编程、细胞凋亡等通路影响心血管稳态的新机制，为开发精准治疗策略提供了创新视角。

　　

MiRNAs的生物合成及其在各种病理学中的作用

MicroRNAs（miRNAs）是一类长度约为21-25个核苷酸的内源性小非编码RNA分子。它们通过结合靶信使RNA（mRNA）的3‘-非翻译区，在转录后水平诱导mRNA降解或抑制其翻译，从而广泛参与细胞分化、凋亡、增殖等多种生物学过程。miRNA的生物合成始于细胞核内RNA聚合酶II或III对miRNA基因的转录，产生初级miRNA转录本。该转录本随后被Drosha-DGCR8微处理器复合物切割，形成具有茎环结构的miRNA前体。miRNA前体经由Exportin-5/RanGTP途径被转运至细胞质，再由Dicer酶进一步加工成成熟的miRNA双链。最终，成熟的miRNA单链被装载进RNA诱导的沉默复合体，通过碱基互补配对识别靶mRNA，实现基因沉默。研究表明，miRNAs在糖尿病、癌症、神经退行性疾病以及心血管疾病等多种重大人类疾病中扮演着关键角色，既是重要的生物标志物，也是潜在的治疗靶点。

Sirtuins与心血管疾病

Sirtuins（SIRTs）是一个高度保守的NAD⁺依赖性去乙酰化酶家族，在哺乳动物中有7个成员（SIRT1-SIRT7）。根据其亚细胞定位，可分为核内定位的SIRT1、SIRT6、SIRT7，线粒体定位的SIRT3、SIRT4、SIRT5，以及主要位于细胞质的SIRT2。Sirtuins通过去乙酰化组蛋白和非组蛋白，在代谢、应激反应、DNA修复、细胞衰老和凋亡等过程中发挥核心调控作用。

在心血管系统中，SIRT1被证实具有心脏保护作用，能够抑制病理性心脏肥厚和氧化应激。其激活剂白藜芦醇可改善多柔比星（DOX）诱导的心肌病，减轻纤维化、肥厚和炎症。SIRT2则通过激活AMPK通路来对抗心脏肥厚的发展。SIRT3作为主要的线粒体去乙酰化酶，通过调节MnSOD等抗氧化酶活性，减少活性氧（ROS）产生，维持心肌能量代谢稳态。SIRT4和SIRT5在心脏肥厚和缺血再灌注损伤中的作用较为复杂，既有促进也有抑制的效果。SIRT6通过稳定动脉粥样硬化斑块、调节脂代谢和抑制内皮功能障碍来发挥抗动脉粥样硬化作用。SIRT7则通过去乙酰化转录因子GATA4来抑制病理性心脏肥厚。

MiRNAs与SIRTs在心血管疾病中的相互作用

心肌缺血再灌注损伤

心肌缺血后尽早恢复血流是标准治疗方法，但再灌注过程本身可能加剧组织损伤，即缺血/再灌注损伤。研究发现，miR-22、miR-132和miR-217-5p等在心肌I/R损伤中表达上调，并通过直接靶向抑制SIRT1的表达，削弱SIRT1/PGC-1α/Nrf2通路的心脏保护作用，从而加剧氧化应激和细胞损伤。应用相应的miRNA抑制剂则能逆转这种损害，缩小梗死面积。

心肌梗死

在心肌梗死中，miR-122通过抑制SIRT6/ACE2信号通路，加剧血管紧张素II的有害效应。高血糖患者的血栓中miR-33a-5p和miR-33b表达升高，SIRT1表达降低，促进了内皮炎症和凝血。miR-124-3p则通过靶向抑制SIRT1，阻碍FGF21/CREB/PGC1α通路，导致心肌细胞氧化应激和凋亡加剧。

心脏肥厚

在病理性心脏肥厚中，miR-214通过抑制SIRT3，导致线粒体功能紊乱，从而促进肥厚。相反，miR-497则通过靶向SIRT4发挥抗肥厚作用。miR-145-5p则通过上调SIRT1来抑制心脏肥厚。这表明miRNA-SIRT轴的调控关系具有高度的特异性和复杂性。

心肌病

在糖尿病心肌病中，miR-200a-3p通过靶向FOXO3/Mst1/Sirt3/AMPK信号通路改善心脏功能。miR-22通过激活SIRT1通路减轻氧化应激，而miR-195则通过抑制SIRT1加剧疾病进程。

动脉粥样硬化

miR-34被确定为SIRT1的上游抑制剂，其表达增加与动脉粥样硬化负荷相关。miR-140-5p通过抑制SIRT2促进氧化应激和动脉粥样硬化。miR-217通过沉默SIRT1促进动脉粥样硬化发展。circ_0026218则通过吸附miR-338-3p上调SIRT6，抑制氧化低密度脂蛋白引起的内皮功能障碍。

结论

Sirtuins在多种心血管疾病中扮演着重要角色，而microRNAs作为其关键调控因子，构成了一个精细的调控网络。其中，SIRT1展现出最为广泛和明确的心脏保护作用。针对特定的miRNA-SIRT轴进行干预，例如使用miRNA抑制剂或激动剂，为心血管疾病的诊断和治疗开辟了新的途径。然而，当前研究大多基于实验模型，亟需更多的人类临床研究来验证这些分子机制的临床转化潜力，并推动精准医疗策略的发展。