肠道菌群介导的代谢重编程在炎症性肠病合并非酒精性脂肪肝中的关键作用及机制探索

《Gut Pathogens》：Exploring the role of gut microbiota in inflammatory bowel disease patients comorbid with non-alcoholic fatty liver disease

本研究针对炎症性肠病(IBD)患者代谢因素较少参与却更易发生非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的临床悖论，通过多组学分析揭示了肠道菌群及其相关代谢通路在IBD相关NAFLD(COMO)发病中的关键作用。研究发现COMO患者肠道菌群α多样性显著降低，β多样性更接近IBD而非NAFLD特征，并鉴定出乳酸球菌(Lactococcus)增加、粪球菌3(Coprococcus 3)和瘤胃球菌2(Ruminococcus 2)减少的核心菌群特征。通过机器学习模型验证，整合微生物-代谢特征可实现对COMO患者的准确识别(AUC 0.818-0.864)，为IBD患者NAFLD的预防和治疗提供了新的靶点。

　　

在消化系统疾病研究领域，一个引人深思的临床现象逐渐引起学者关注：患有炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)的人群，尽管往往伴随营养不良、体重偏低等代谢特征，却比普通人群具有更高的非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)患病风险。这种看似矛盾的现象提示我们，在传统代谢因素之外，可能存在着更为复杂的致病机制。尤其值得注意的是，当IBD与NAFLD共存时(简称COMO)，患者表现出更早的NAFLD发病年龄，却伴随更少的高血压、高脂血症等典型代谢紊乱特征。这一临床谜题激发了研究人员的探索欲望——究竟是什么因素驱动了IBD患者中NAFLD的特殊发生模式？

针对这一科学问题，来自北京大学第三医院等机构的研究团队在《Gut Pathogens》上发表了最新研究成果。研究团队提出一个创新性假说：肠道菌群作为IBD和NAFLD共同的致病环节，可能通过代谢重编程机制在IBD相关NAFLD的发病过程中发挥关键作用。为了验证这一假说，研究采用了多阶段、多组学的整合研究策略。

研究首先通过回顾性分析490例IBD患者、89例NAFLD患者和68例COMO患者的临床资料，确认了COMO患者独特的临床特征。随后，研究前瞻性收集了30例IBD、32例NAFLD、26例COMO患者和29名健康对照的粪便样本，采用16S rRNA基因测序技术进行微生物群落分析，并利用PICRUSt2算法进行功能预测。最后，通过随机森林(randomForest)、XGBoost、支持向量机(support vector machine)等多种机器学习算法构建预测模型，评估微生物和代谢特征的诊断价值。

Reduced biodiversity and stability of the gut microbiota in COMO patients

研究发现COMO患者肠道菌群的α多样性(Shannon指数和Simpson指数)显著低于单纯IBD或NAFLD患者。主坐标分析(Principal Coordinate Analysis, PCoA)显示，COMO患者的肠道菌群β多样性与IBD患者相似，而与NAFLD患者存在显著差异。共现网络分析进一步揭示，COMO患者的微生物互作网络更为简单和分散，负相关关系减少，表明其生态系统稳定性严重受损。

Alteration of gut microbiota in COMO patients

在门水平上，所有患者组均表现出厚壁菌门(Firmicutes)和放线菌门(Actinobacteria)减少，拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacteria)和梭杆菌门(Fusobacteria)增加的趋势。属水平分析发现，COMO与IBD患者微生物组成高度相似，而与NAFLD差异显著。研究鉴定出三个在所有疾病组中一致变化的核心菌属：乳酸球菌(Lactococcus)增加，粪球菌3(Coprococcus 3)和瘤胃球菌2(Ruminococcus 2)减少。相关性分析显示，Coprococcus 3和Ruminococcus 2与炎症标志物粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin)呈负相关，而Lactococcus与血糖水平呈正相关。

Differences in metabolism pathways in COMO patients

功能预测分析发现145条KEGG通路在COMO患者中发生显著改变，其中106条与IBD重叠，88条与NAFLD共享。60条代谢通路与差异菌属相关，其中半数属于代谢通路。二级通路分析显示"辅因子和维生素代谢"、"其他次级代谢物生物合成"和"其他氨基酸代谢"通路变化最为显著。进一步鉴定出11条关键三级代谢通路，包括5条维生素B通路(硫胺素、维生素B₆、生物素、叶酸和核黄素)以及异黄酮、咖啡因、膦酸酯、氰基氨基酸、硫辛酸和泛醌代谢通路。

Evaluation of feature importance and the predictive machine learning model

通过随机森林特征重要性评分，研究筛选出7个关键预测因子(Ruminococcus 2、Lactococcus以及异黄酮、硫胺素、维生素B₆、生物素和咖啡因代谢通路)。基于这些特征构建的多种机器学习模型均表现出优秀的判别性能，其中随机森林模型的曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)达到0.864，其他模型AUC也均在0.8以上，F1分数大于0.75。

本研究通过系统性的微生物组学分析，揭示了肠道菌群介导的代谢重编程在IBD相关NAFLD发病中的核心作用。研究发现COMO患者的肠道菌群特征更接近于IBD而非NAFLD，支持了"IBD中的肝脂肪变性可能是肠道菌群失调驱动的代谢后果"这一创新观点。Agathobacter和Dorea的减少在IBD和COMO患者中一致出现，提示它们在抑制肠道炎症中的关键作用；而Ruminiclostridium 5在NAFLD和COMO中的同步减少则凸显了其在代谢调节中的重要性。

特别值得注意的是，Coprococcus 3、Lactococcus和Ruminococcus 2这三个菌属在三种疾病状态中均呈现一致变化模式，且与11条关键代谢通路密切相关，包括5条维生素B代谢通路。这些发现不仅解释了IBD患者中NAFLD发生的特殊机制，更重要的是为临床干预提供了潜在靶点。

研究的创新之处在于首次系统阐述了IBD-NAFLD共病的微生物-代谢轴机制，并通过机器学习模型验证了这些特征的诊断价值。这些发现为开发针对特定菌群和代谢通路的微生态干预策略奠定了理论基础，对于预防和管理IBD患者的肝脂肪变性具有重要临床意义。未来研究需要进一步结合宏基因组学和代谢组学技术，在菌株水平和代谢物水平深入探索这些机制的具体分子通路，为精准医疗提供更多证据。