三叉神经血管高反应性：从偏头痛生物学视角揭示原发性刺样头痛的共病机制与一氧化氮通路作用

《The Journal of Headache and Pain》：Primary stabbing headache in a tertiary headache centre

本刊推荐：为解决原发性刺样头痛(PSH)与其他原发性头痛疾病共病机制不明的问题，研究人员开展了PSH与偏头痛、丛集性头痛(CH)及持续性偏侧头痛(HC)关系的临床回顾与系统综述。发现PSH与偏头痛共存率高达90%，与TACs共存率较低，提示PSH可能由偏头痛生物学基础驱动，一氧化氮(NO)通路可能成为关键治疗靶点。

　　

头痛领域一直存在着一种特殊却容易被忽视的疼痛现象——如同冰锥刺入颅内的瞬间剧痛，医学上称为原发性刺样头痛(Primary Stabbing Headache, PSH)。这种疼痛虽然每次持续时间仅数秒，却可能给患者带来极大痛苦。更令人困惑的是，临床上经常观察到PSH与其他原发性头痛疾病，特别是偏头痛，存在高度共病现象。然而，这种共病现象背后的机制至今未明，是偶然共存还是存在共同的生物学基础？这一直是头痛专科医生和研究人员关注的焦点问题。

在最新发表于《The Journal of Headache and Pain》的研究中，Simone Braca等学者通过临床数据分析和系统文献回顾，深入探讨了PSH与其他原发性头痛疾病之间的关系，为理解这种特殊头痛的病理生理机制提供了重要线索。

研究人员采用了两条平行的研究路径：首先对2018年至2025年间在一家三级头痛中心诊断为PSH的68例患者病历进行回顾性分析，收集人口学特征和共病头痛类型等信息；同时按照PRISMA指南对PubMed/MEDLINE和EMBASE数据库进行系统文献检索，最终纳入27项相关研究进行综合分析。

回顾性分析结果显示，在68例符合严格PSH诊断标准的患者中，高达90%的患者同时患有偏头痛，其中65%为慢性偏头痛，25%为发作性偏头痛。丛集性头痛和持续性偏侧头痛的共病率分别为10%和7%。仅有3%的患者表现为单纯PSH而无其他原发性头痛疾病。系统综述结果进一步证实了这种强烈的关联性：成人PSH队列中偏头痛共病率在25%-83%之间，而偏头痛人群中PSH的发生率也显著高于非偏头痛人群（38%-45% vs. 3%-10.3%）。

在儿童PSH患者中，虽然偏头痛的即时共病率较低（0%-27%），但偏头痛家族史却异常突出（35%-78%），且常伴有周期性呕吐、复发性腹痛等偏头痛相关 episodic syndromes（发作性综合征）。这一发现提示，在儿童中，PSH可能是偏头痛生物学基础的早期表现，随着神经系统发育成熟，最终发展为完整的偏头痛表型。

关于PSH与三叉神经自主神经性头痛(Trigeminal Autonomic Cephalalgias, TACs)的关系，研究发现丛集性头痛系列中PSH的发生率为2%-33%，持续性偏侧头痛系列中为36%-41%。然而，当以PSH为主要诊断时，伴随的TACs却相对少见（0%-8%），这可能反映了TACs疾病本身在人群中的低发病率。

研究还对PSH的临床特征进行了详细描述：每天平均发作7±9次刺样疼痛，每月平均有17±12天会出现这种症状。在45例有记录的患者中，58%报告刺样疼痛与基础头痛疾病的疼痛部位相同；在49例可评估时间关联性的患者中，69%报告刺样疼痛主要发生在偏头痛或丛集性头痛发作期间。更有意义的是，在14例有治疗记录的患者中，86%报告针对基础头痛疾病的治疗也能改善PSH症状。

讨论部分深入探讨了PSH的可能机制。虽然缺乏直接的动物模型，但PSH对吲哚美辛的特异性反应（近三分之二患者可获得部分或完全缓解）提供了重要线索。吲哚美辛的作用远不止于简单的环氧化酶抑制——它能够降低脑脊液压力、减少脑血流，特别是能够干扰一氧化氮(Nitric Oxide, NO)信号通路。值得注意的是，吲哚美辛不仅能阻断NO诱导的血管舒张，更重要的是它能抑制NO供体触发的神经元放电，而其他非甾体抗炎药无此作用。

这一机制可能具有重要意义，因为NO参与了多个偏头痛相关通路。在三叉神经节中，一氧化氮合酶(NOS)与降钙素基因相关肽(CGRP)共定位，实验模型显示NO能够驱动CGRP释放。此外，NO促进谷氨酸介导的NMDA受体激活，这一机制在偏头痛中被认为至关重要。重要的是，NO促进偏头痛中的中枢敏化，导致外周和中枢疼痛回路处于高反应状态。在这种敏化环境中，自发性高反应神经元的放电可能表现为PSH特有的短暂、刺样疼痛。因此，这些NO通路可能代表了PSH与其他原发性头痛疾病，特别是偏头痛之间的联系，为解释它们的高共病率提供了病理生理学基础。

对于丛集性头痛中观察到的短暂发作现象，研究提出了新的见解。历史上，丛集性头痛与短暂发作（称为"cluster-tic"）相关，因其与三叉神经痛表型相似。然而，最近对424例丛集性头痛患者的研究发现，47%的患者出现短暂刺样疼痛，且独立于三叉神经痛。作者排除了有三叉神经痛的患者，从而排除了经典的Klimek表型。他们描述的"丛集刺样痛"为短暂发作，通常局限于三叉神经第一支，仅在17%的情况下可触发，可能伴有但不主要的自主神经表现。研究表明，这很可能就是丛集性头痛中的PSH表现，"丛集刺样痛"这一术语可能是不必要的。

研究还提到了epicrania fugax（短暂性颅顶痛），另一种类似的疾病，特征为在头部传播的动态性短暂发作，呈刺样或电击样质量，同样经常被描述与偏头痛或丛集性头痛共存。这可能最好被视为PSH的一种内表型。

研究的局限性包括回顾性设计导致的病例确认依赖临床记录：刺样疼痛很少是主要主诉，因此可能被低估，导致真实患病率的潜在低估。此外，三级转诊中心的性质可能影响了慢性偏头痛的高比例。需要注意的是，几个临床变量并非 consistently available（一致可用），这是回顾性设计固有的限制。

基于临床观察和已发表数据的证据，原发性刺样头痛似乎与其他原发性头痛疾病，特别是偏头痛密切相关。虽然确切机制仍是推测性的，但持续的高共病性表明这两种实体可能共享重叠的病理生理学通路，可能涉及一氧化氮。我们的系列可能低估了真实患病率，因为刺样疼痛很少是咨询的主要原因（儿童期除外），并且很容易在常规记录中被忽略。未来的工作应侧重于描绘PSH的分子基础，从而阐明其与偏头痛和其他原发性头痛疾病的关系，指导更有针对性的治疗策略。

这项研究的重要意义在于首次系统性地证实了PSH与偏头痛之间的强烈关联，提出了共享生物学基础的假说，并为针对NO通路的靶向治疗提供了理论依据。对于临床实践，研究提醒医生在面对PSH患者时，应积极寻找潜在的偏头痛或其他原发性头痛疾病，因为治疗基础头痛疾病可能同时改善PSH症状。此外，研究结果也支持将吲哚美辛作为PSH的一线治疗选择，特别是对于那些伴有其他原发性头痛疾病的患者。