综述：不同偏头痛状态下的独特炎症特征：一项系统评价和荟萃分析

《The Journal of Headache and Pain》：Distinct inflammatory profiles across migraine states: a systematic review and meta-analysis

本综述通过对57项研究（涵盖2850名偏头痛患者与2814名对照）的系统评价与荟萃分析，首次全面揭示了不同偏头痛临床状态（发作间期、发作期、慢性化）对应的独特细胞因子谱。研究发现IL-6、TGF-β和CXCL8与偏头痛疾病状态相关，IL-1β、IL-6和IL-10与偏头痛发作相关，而IL-6和脂联素（ADP）则与偏头痛慢性化进程相关，为理解偏头痛的神经免疫机制提供了重要证据。

　　

背景

偏头痛是一种影响全球14-15%人口的常见疾病。尽管大多数患者表现为发作性偏头痛，但每年约有2.5%的发作性偏头痛患者会转变为慢性偏头痛。慢性偏头痛的特征是每月有15天或更多头痛日，持续超过3个月，且至少有8天/月具有偏头痛特征。慢性偏头痛占偏头痛患者的5.4-9.5%，约占普通人口的1.2%。

近年来的研究表明，慢性炎症性疾病患者中偏头痛患病率增加，而某些个体患慢性偏头痛的风险升高，这提示免疫失调可能在偏头痛中发挥作用。动物研究进一步支持炎症细胞因子参与偏头痛病理生理过程。这些细胞因子，无论是在全身炎症反应期间释放，还是由偏头痛特异性触发因素（如硝酸甘油给药或皮质扩散性抑制）诱导，都通过激活和敏化三叉神经血管系统而促成偏头痛。

研究方法

本研究按照系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行，并在PROSPERO注册。研究人员系统检索了PubMed、Embase和Cochrane数据库（截至2024年7月4-5日），纳入了提供偏头痛患者细胞因子水平数据的原始研究。排除标准包括研究偏瘫性偏头痛、对照组为紧张型头痛、细胞因子识别不明确，以及每组参与者少于10人或缺乏可获取数字数据的研究。

数据提取采用标准化工作表，使用随机效应模型汇总数据，并计算标准化均值差（SMD）来比较所有相关生物样本和对照组的细胞因子水平。研究的方法学质量和内部有效性使用苏格兰校际指南网络（SIGN）检查表进行评估。

研究结果概述

最终纳入57项研究进行叙述性评价和/或荟萃分析，覆盖2850名偏头痛患者和2814名对照者。血液是研究最多的生物液体（91.2%），其次是脑脊液（CSF）、唾液和尿液。大多数研究（86.0%）使用酶联免疫吸附测定（ELISA）进行细胞因子测量。

偏头痛伴先兆与不伴先兆的比较

分析显示，偏头痛伴先兆与不伴先兆患者之间的外周血细胞因子水平无显著差异。叙述性评价未发现差异，而针对IL-6和TGF-β的荟萃分析也证实了这一点（IL-6的SMD为0.05，P=0.762；TGF-β的SMD为0.07，P=0.720）。这表明两种偏头痛亚型在炎症特征上可能存在病理生理连续性。

发作间期发作性偏头痛患者与对照组的比较

叙述性评价表明，发作间期发作性偏头痛患者的TGF-β（两项研究）和CXCL8（三项研究）血液水平持续高于对照组。荟萃分析进一步揭示，与对照组相比，发作间期发作性偏头痛患者的外周血IL-6（SMD 0.36, P=0.013）和TGF-β（SMD 0.68, P<0.001）水平显著升高。这些细胞因子是T细胞分化的关键调节因子，偏向于促进促炎性Th17细胞而非调节性T（Treg）细胞的发育，提示偏头痛存在潜在的Th17/Treg失衡和促炎倾向。CXCL8负责引导中性粒细胞募集至炎症部位，其水平升高进一步支持了偏头痛存在基础促炎状态。

慢性偏头痛与发作性偏头痛的比较

叙述性评价表明，慢性偏头痛患者的IL-6血液水平持续高于发作性偏头痛患者（三项研究）。荟萃分析进一步证实了IL-6水平升高（SMD 1.40, P<0.001），并揭示脂联素（ADP）水平在慢性偏头痛中也更高（SMD 0.59, P=0.003）。睡眠剥夺与IL-6水平升高相关，在免疫失衡背景下，可能促进中枢敏化，增加对反复偏头痛发作的易感性，最终建立炎症和神经超敏反应的自我延续循环。ADP除了参与糖脂代谢，还具有促炎和抗炎特性，并参与免疫调节，但其水平升高的具体意义尚不完全清楚。

偏头痛发作期与发作间期的比较

叙述性评价显示，偏头痛发作期间的IL-10血液水平（两项研究）和唾液IL-6水平（两项研究）持续高于发作间期。荟萃分析表明，发作期偏头痛患者的IL-1β血液水平高于发作间期（SMD 0.53, P=0.006）。偏头痛发作时释放的降钙素基因相关肽（CGRP）在神经炎症过程中起核心作用。IL-1β可诱导三叉神经节神经元释放CGRP，而CGRP本身又能刺激促炎细胞因子的产生，从而促进偏头痛中的无菌性"神经源性炎症"。IL-10的主要作用是抑制过度的炎症反应，其在发作期的增加可能被视为试图平衡IL-1β的产生并恢复稳态。唾液IL-6在发作期升高而血液中未发现升高，提示唾液可能是检测系统性炎症更敏感、侵入性更小的方法。

讨论与意义

本研究首次全面评估了不同偏头痛状态下的细胞因子水平，并区分了生物液体类型和临床状态，避免了既往研究将不同人群和样本类型合并分析可能带来的偏倚。研究结果强调了IL-1β、IL-6、IL-10、TGF-β、CXCL8和ADP等多种细胞因子在偏头痛病理生理中的潜在作用。

研究发现的细胞因子特征差异表明，偏头痛疾病状态、发作过程和慢性化涉及不同的免疫机制。偏头痛伴与不伴先兆之间缺乏炎症差异，支持了二者可能存在共同病理生理基础的观念。这些发现为了解偏头痛的发病机制和进展提供了新的视角，并为开发新的治疗策略，特别是针对慢性偏头痛的治疗，提供了潜在的免疫学靶点。

优势与局限性

本研究的优势在于其全面性，考虑了所有相关的生物液体并分别分析，并采用了严格的纳入和排除标准以确保结果的可靠性。局限性包括未检索灰色文献、可能存在选择偏倚、分析前变量（如样本处理和储存条件）报告不全、女性参与者月经周期信息常缺失，以及不同研究使用的分析方法灵敏度存在差异。

结论

本研究揭示了偏头痛中存在不同的细胞因子特征，这些特征与疾病状态、发作和慢性化相关。特定的细胞因子谱（IL-6、TGF-β、CXCL8与偏头痛疾病相关；IL-1β、IL-6、IL-10与偏头痛发作相关；IL-6、ADP与偏头痛慢性化相关）提示了不同的免疫驱动机制。未来的研究需要考虑性别、激素波动、肥胖以及共存的炎症或免疫相关疾病等混杂因素。对这些免疫机制的深入理解有望为偏头痛，特别是慢性偏头痛的治疗带来新的突破。