免疫联合化疗一线治疗晚期或复发子宫内膜癌的III期试验荟萃分析：疗效与安全性评估

《BMC Cancer》：Combination of immunotherapy and chemotherapy as first-line treatment for advanced or recurrent endometrial cancer: a meta-analysis of phase 3 trials

本研究针对晚期或复发子宫内膜癌(EC)一线治疗方案争议，通过荟萃分析4项III期随机对照试验(RCT)评估免疫检查点抑制剂(ICI)联合化疗(CT)对比单纯CT的疗效与安全性。结果显示联合方案显著改善无进展生存期(PFS)(HR=0.60)、总生存期(OS)(HR=0.75)和客观缓解率(ORR)(OR=1.42)，且未显著增加严重不良事件(SAEs)。该研究为免疫联合化疗成为EC一线治疗新标准提供高级别证据。

　　

在全球女性癌症谱中，子宫内膜癌(Endometrial Cancer, EC)占据着不容忽视的地位——它是全球女性第六大常见恶性肿瘤，同时也是发病率第二高的妇科癌症。随着肥胖人群的扩大和人口老龄化趋势的加剧，EC的发病率呈现持续上升态势。对于晚期或复发性EC患者，卡铂联合紫杉醇的化疗方案一直是标准的一线治疗选择，但疗效并不理想，患者的中位总生存期(Overall Survival, OS)通常不足三年。

近年来，肿瘤治疗领域迎来了一场免疫治疗革命。特别是对于存在错配修复缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR)或微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)的肿瘤，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)展现出了显著疗效。然而，当将ICI与传统化疗结合时，其作为一线治疗方案的价值和安全性如何？四项关键性III期临床试验——RUBY、NRG-GY018、DUO-E和AtTEnd——给出了不尽相同的结果，使得肿瘤学界对于免疫联合化疗(Immunochemotherapy, ICT)在EC中的应用价值产生了持续讨论。

为了解决这一争议，Li等人开展了一项荟萃分析，系统评估了ICT作为晚期或复发EC一线治疗的疗效和安全性。该研究已发表于《BMC Cancer》杂志。

研究人员采用了系统性的文献检索策略，严格筛选出比较ICI联合CT与单用CT作为晚期或复发EC一线治疗的III期RCT。通过荟萃分析合并风险比(Hazard Ratio, HR)评估无进展生存期(Progression-free Survival, PFS)和OS，合并优势比(Odds Ratio, OR)评估客观缓解率(Objective Response Rate, ORR)，合并相对风险(Relative Risk, RR)评估不良事件(Adverse Events, AEs)。并对错配修复(Mismatch Repair, MMR)状态、PD-L1表达状态和疾病状态等关键亚组进行了分析。

研究结果

疗效在意向治疗人群中的表现

四项试验共纳入2334名患者的数据分析显示，ICT方案对比单纯CT展现出全面的治疗优势。联合治疗显著降低了40%的疾病进展风险（HR, 0.60; 95% CI, 0.47-0.78）。

同时，死亡风险降低了25%（HR, 0.75; 95% CI, 0.65-0.87）。在肿瘤反应方面，联合治疗组获得客观缓解的几率提高了42%（OR, 1.42; 95% CI, 1.17-1.73），证实了ICT更强的抗肿瘤活性。

在意向治疗人群中的安全性

安全性分析显示，ICT联合治疗组3-5级AEs的发生率为58.8%，显著高于CT单独治疗组的51.6%（RR, 1.11; 95% CI, 1.03-1.20）。

然而，在严重不良事件(Serious AEs, SAEs)方面，两组之间未观察到显著差异（RR, 1.70; 95% CI, 0.82-3.54），表明ICT方案并未带来不可接受的安全性问题。

亚组分析

按MMR状态分层的亚组分析

亚组分析揭示了显著的生物标志物驱动差异。在dMMR肿瘤患者中，ICT联合治疗带来了极其显著的获益：ORR提高近一倍（OR, 1.97; 95% CI, 1.29-2.99），疾病进展风险大幅降低66%（HR, 0.34; 95% CI, 0.26-0.45），死亡风险降低61%（HR, 0.39; 95% CI, 0.27-0.57）。

相比之下，在错配修复完整(mismatch repair-proficient, pMMR)的患者中，ICT仅显著改善了PFS（HR, 0.75; 95% CI, 0.61-0.91），对ORR和OS均无显著影响。交互作用检验证实，ICT的疗效在dMMR和pMMR人群之间存在显著差异（PFS的p<0.0001，OS的p=0.0002）。

按PD-L1表达和疾病状态分层的亚组分析

在PD-L1阳性肿瘤患者中，ICT显著改善了PFS（HR, 0.51; 95% CI, 0.35-0.74），而在PD-L1阴性患者中未观察到显著差异。

按疾病状态分析显示，ICT对复发EC患者的PFS改善更为明显（HR, 0.63; 95% CI, 0.51-0.79），而在新诊断的晚期患者中获益相对有限（HR, 0.75; 95% CI, 0.55-1.04）。然而，PD-L1状态和疾病状态的交互作用检验均未达到统计学显著性。

研究结论与讨论

这项针对四项III期RCT的荟萃分析提供了强有力的证据，表明将免疫治疗与化疗结合作为晚期或复发EC的一线治疗方案，能显著改善患者的生存结局，这标志着该领域治疗模式的转变。ICT方案在维持可管理安全性 profile 的同时，展现了卓越的疗效，尤其在dMMR/MSI-H、PD-L1阳性以及复发疾病亚组中获益更为突出。

研究结果强调了肿瘤生物学在指导治疗决策中的关键作用。dMMR肿瘤因其高突变负荷和丰富的肿瘤新抗原，创造了免疫原性更强的微环境，从而放大了ICI的疗效。该分析在dMMR人群中观察到的巨大获益（PFS的HR为0.34，OS的HR为0.39）强化了在EC患者中进行普遍MMR检测的重要性，以识别最可能从ICT中长期获益的患者。对于PD-L1阳性肿瘤，观察到的PFS改善与PD-1/PD-L1通路阻断的作用机制相符。

相比之下，ICT在pMMR肿瘤中仅观察到适度的PFS获益，且无OS改善，这凸显了当前ICI在免疫学上“冷”肿瘤EC亚型中的局限性。pMMR肿瘤通常具有低肿瘤突变负荷、有限的肿瘤新抗原景观和效应免疫细胞浸润稀少的特点，这可能是其难以从ICI中获得持久获益的原因。这一发现也指出了未来研究的方向，即探索ICI与抗血管生成药物、PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂等联合策略，以期将短暂的临床反应转化为长期的生存获益。

尽管本研究提供了有力的汇总证据，但作者也指出了若干局限性，包括纳入试验使用了不同的ICI（抗PD-1与抗PD-L1抗体）和维持治疗策略，OS数据尚不成熟，缺乏个体患者数据以进行更精细的协变量分析，以及PD-L1检测平台和评分系统的差异等。此外，临床试验中种族和族裔少数群体的代表性不足，也限制了研究结果在不同人群中的普适性。

综上所述，本荟萃分析确立了ICT作为晚期或复发EC优越的一线治疗方案，特别是在dMMR/MSI-H、PD-L1阳性和复发疾病亚组中效果显著。这些发现为将生物标志物检测纳入常规临床实践，并为符合条件的患者采用ICT作为新的标准治疗提供了令人信服的理由。未来的研究需要解决关于最佳治疗持续时间、生物标志物优化以及如何将益处扩展到pMMR人群等未解问题。