基于乳酸化的胃癌预后模型构建及DHRS7在肿瘤微环境中的双重作用机制研究

《BMC Medical Genomics》：Construction and validation of a lactylation-based gene signature for prognostic assessment and immune infiltration analysis in gastric adenocarcinoma

本研究针对胃癌(STAD)预后预测指标不足的临床难题，构建了基于乳酸化相关基因(LRGs)的六基因预后特征模型。通过LASSO回归分析发现DHRS7等关键基因表达与患者生存显著相关，实验验证表明DHRS7在晚期STAD中通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路和免疫细胞浸润促进肿瘤进展。该研究为STAD的预后评估和靶向治疗提供了新的生物标志物和理论依据。

　　

在全球癌症相关死亡原因中，胃癌始终位居前列，其中胃腺癌(STAD)约占胃癌病例的95%。尽管手术联合辅助治疗已成为临床标准方案，但复发或转移性STAD患者的五年生存率仍不理想。这一严峻现状亟需开发新的预后预测模型和治疗策略。

近年来，乳酸化(lactylation)作为一种新型蛋白质翻译后修饰方式，在肿瘤代谢重编程和基因表达调控中展现出重要作用。乳酸作为糖酵解产物，可通过修饰组蛋白和非组蛋白的赖氨酸残基，影响肿瘤发生发展和肿瘤微环境(TME)塑造。然而，乳酸化相关基因(LRGs)在STAD中的具体作用机制尚不明确。

在此背景下，研究人员在《BMC Medical Genomics》上发表了最新研究成果。该研究通过整合TCGA-STAD数据库的转录组数据，系统分析了LRGs的表达谱，并构建了具有临床预测价值的预后模型。特别聚焦于脱氢酶/还原酶7(DHRS7)这一关键基因，通过多组学分析和实验验证，揭示了其在STAD进展中的动态变化规律和分子机制。

研究采用的关键技术方法包括：从TCGA数据库获取375例STAD患者的RNA转录组数据；通过LASSO回归分析构建六基因预后特征模型；利用四种免疫浸润算法(EPIC、QUANTISEQ、MCPCOUNTER、TIMER)评估基因表达与免疫细胞浸润的关联；收集28对临床STAD组织样本进行实验验证；通过细胞转染、CCK-8、EdU、Transwell等实验探讨DHRS7的生物学功能。

乳酸化相关差异表达基因在STAD中的鉴定

研究人员首先筛选出12个与STAD预后相关的LRGs，其中ALB在肿瘤组织中表达上调，而KRT1、CBR1等11个基因表达下调。这些基因构成了后续预后模型构建的基础。

基于TCGA队列的预后模型构建

通过LASSO回归分析，研究团队最终确定了包含DHRS7、NOP2、CRABP2、CALD1、ALB和RIMS1的六基因预后模型。风险评分显示，高危组患者生存时间显著缩短，模型在1、3、5年的AUC值分别为0.611、0.608和0.604，显示出良好的预测效能。

LRG特征的预后价值

多因素Cox分析显示，DHRS7表达、pN分期和pM分期是STAD的独立预后因素。基于这些指标构建的列线图在1、2、3、5年的预测准确性较高，为临床个体化预后评估提供了实用工具。

乳酸化相关差异表达基因与免疫细胞浸润

四种免疫浸润算法分析显示，DHRS7与巨噬细胞浸润呈正相关，CALD1在所有分析方法中均与巨噬细胞浸润正相关。这些发现提示LRGs可能通过调节肿瘤免疫微环境影响STAD的进展和预后。

乳酸化相关差异表达基因DHRS7的预后研究

尽管DHRS7在STAD组织中的整体表达水平低于正常组织，但在IV期患者中的表达显著高于II期和III期。伴有淋巴结转移的患者同样显示较高的DHRS7表达和较差的预后，表明DHRS7在STAD进展过程中可能发挥促癌作用。

DHRS7对STAD中不同信号通路的影响

GO和KEGG富集分析显示，DHRS7主要参与EGF/EGFR、TGF-β、IL-4和PI3K-AKT信号通路。进一步的相关性分析表明，DHRS7表达与粘蛋白型O-聚糖生物合成、不饱和脂肪酸生物合成、铁死亡及PI3K/AKT/mTOR通路等显著相关。

DHRS7敲低和过表达对STAD细胞的影响

实验验证显示，STAD组织中DHRS7表达显著低于癌旁组织。细胞功能实验表明，敲低DHRS7可促进HGC-27和AGS细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而过表达则产生相反效应，证实了DHRS7在STAD进展中的重要调控作用。

本研究创新性地构建了基于LRGs的STAD预后特征模型，并深入探讨了DHRS7在STAD进展中的双重作用机制。研究发现，尽管DHRS7在STAD组织中整体表达下调，但在晚期肿瘤中表达升高，并通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路和免疫细胞浸润促进肿瘤进展。这一发现为理解STAD的发病机制提供了新视角，也为开发针对乳酸化相关靶点的治疗策略奠定了理论基础。该研究不仅为STAD的预后评估提供了新的生物标志物，也为个体化治疗方案的制定提供了潜在靶点。