聚乙二醇修饰口服脂质体咪达唑仑未能提升生物利用度：一项药代动力学研究

《BMC Pharmacology and Toxicology》：PEGylation of liposome-encapsulated midazolam does not improve the bioavailability of midazolam when administered orally

为解决口服咪达唑仑首过效应强、生物利用度低的问题，研究人员开展PEG修饰脂质体载药系统研究。结果表明，普通脂质体封装可提升AUC（P=0.047），但PEG化因引起脂质体聚集（粒径>1000nm占比50%），反而使生物利用度回落至11.7%。该研究为口服脂质体设计提供了关键粒径稳定性参数。

　　

在临床麻醉和镇静领域，咪达唑仑作为一种常用静脉麻醉剂，因其良好的抗焦虑效果被广泛用于儿童及智力障碍患者的术前用药。然而静脉或肌肉注射带来的疼痛、鼻腔给药的黏膜刺激以及直肠给药的吸收不稳定等问题，促使研究者将目光投向口服给药途径。但咪达唑仑强烈的苦味和肝脏首过效应导致其口服生物利用度仅为24%-46%，这成为临床应用的重大瓶颈。

为突破这一局限，日本冈山大学研究团队此前成功开发了脂质体封装咪达唑仑（LE-midazolam）口服制剂，通过磷脂双分子层包裹药物有效掩蔽苦味。但咪达唑仑作为细胞色素P450（CYP）家族（特别是CYP3A）的代谢底物，在肠道和肝脏中遭受强烈代谢。研究者假设：对脂质体进行聚乙二醇修饰（PEGylation）可能通过避免网状内皮系统（RES）捕获，减少药物在肝脏的代谢，从而进一步提升生物利用度。为此，团队在《BMC Pharmacology and Toxicology》发表了最新研究成果，系统评估PEG化脂质体对咪达唑仑口服生物利用度的影响。

研究采用动态光散射（DLS）分析脂质体特性，高效液相色谱（HPLC）检测药物浓度，通过兔体内药代动力学实验比较三种制剂：普通咪达唑仑溶液、脂质体封装咪达唑仑（LE-midazolam）和PEG化脂质体封装咪达唑仑（PEG-LE-midazolam）。动物实验经冈山大学动物实验管理委员会批准（OKU-2018069），使用新西兰白兔13只（口服组）和12只（静脉组），通过股动脉插管采集血样。

研究方法核心要点

通过薄膜水化-超声均质法制备脂质体，比较PEG修饰前后脂质体的封装效率、粒径分布和Zeta电位。口服给药采用胃管灌注（剂量2mg/kg），静脉注射剂量0.2mg/kg。血样经液相萃取后采用HPLC-UV检测咪达唑仑浓度，试剂盒法测定磷脂酰胆碱含量。药代动力学参数采用梯形法计算AUC，统计学处理使用单因素方差分析和T检验。

研究结果

脂质体特性

如所示，PEG化未显著改变咪达唑仑封装效率（约90%），但显著影响粒径分布：

显示PEG-LE-midazolam出现>1000nm的聚集峰（占比50%），而普通脂质体主要峰在70nm和400nm。Zeta电位测定表明PEG化使表面电位趋近中性（-1.47mV vs -14.9mV），导致颗粒易聚集。

血浆药物浓度

证实LE-midazolam的AUC显著高于普通溶液（P=0.047），但PEG-LE-midazolam与普通溶液无差异。静脉注射实验

显示脂质体封装未改变静脉给药药代动力学，说明口服生物利用度提升源于肠道过程而非肝脏代谢。

脂质体吸收机制探索

显示血浆磷脂酰胆碱浓度未显著升高，表明脂质体未被完整吸收入血，而是在肠黏膜细胞内降解后释放药物。

结论与意义

本研究揭示脂质体封装可通过减少肠道首过效应提升咪达唑仑口服生物利用度（16.2% vs 10.0%），但PEG化因引发脂质体聚集（粒径>1000nm）反而抵消其优势。这颠覆了传统认知中PEG化改善药代动力学的观点，强调粒径控制对口服脂质体至关重要。研究为口服纳米制剂开发提供关键设计参数：既要避免RES捕获，又需维持纳米级分散状态。未来需优化PEG化方法（如调节分子量/浓度）或开发替代修饰策略，为实现高效口服给药提供新方向。