基于混合效应模型比较TAF与TDF在HIV初治患者中长期代谢安全性差异的真实世界研究

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Long-term metabolic and safety profiles of tenofovir alafenamide and tenofovir disoproxil fumarate in ART-naive people living with HIV: a multicenter retrospective study using a mixed-effects model

本研究针对HIV初治患者中长期使用替诺福韦艾拉酚胺(TAF)与富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)的代谢安全性差异问题，通过多中心回顾性队列研究结合混合效应模型分析，发现两种方案病毒学抑制效果相当，但TAF短期血脂升高更明显且eGFR下降幅度更大，为个体化抗逆转录病毒治疗选择提供了重要循证依据。

　　

在艾滋病治疗领域，抗逆转录病毒治疗(ART)的长期安全性始终是临床关注的重点。尽管现有治疗方案能有效抑制病毒复制，但长期用药带来的代谢异常、肾功能损害和骨密度下降等问题，依然显著影响患者的生存质量。特别是两种常用核苷类逆转录酶抑制剂——替诺福韦艾拉酚胺(TAF)和富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)，虽然具有相似的抗病毒疗效，但其安全性特征存在显著差异：TDF与肾功能损害和骨密度下降相关，而TAF则可能引起血脂异常，增加心血管疾病风险。然而，关于这两种药物在真实世界环境中长期代谢安全性的对比研究，尤其是针对抗逆转录病毒治疗初治患者的数据仍然有限。

为填补这一研究空白，土耳其萨卡里亚大学奥乌兹·卡拉巴伊(Oguz Karabay)教授团队在《BMC Pharmacology and Toxicology》发表了题为"Long-term metabolic and safety profiles of tenofovir alafenamide and tenofovir disoproxil fumarate in ART-naive people living with HIV: a multicenter retrospective study using a mixed-effects model"的研究论文。该研究通过多中心回顾性队列设计，采用美国FDA推荐的混合效应回归(MER)分析方法，系统比较了TAF和TDF在HIV初治患者中48个月内的代谢安全性差异。

研究团队采用的主要技术方法包括：多中心回顾性队列设计（纳入土耳其10个HIV治疗中心的540例患者），混合效应回归分析（处理纵向数据和个体间变异），常规实验室参数监测（CD4⁺计数、HIV RNA、肾功能指标、血脂谱等），以及双能X线吸收测定法(DEXA)评估骨密度。研究特别关注了基线至48个月期间各项参数的动态变化趋势。

研究结果

基线特征与治疗反应

研究共纳入540例ART初治HIV感染者，其中TDF组343例，TAF组197例。两组患者在年龄（TDF组42.2岁 vs TAF组40.1岁，p=0.025）和性别分布（TDF组女性16.6% vs TAF组8.1%，p=0.005）存在基线差异，但体重指数(BMI)无显著差异（p=0.327）。病毒学抑制和CD4⁺T细胞恢复方面，两组表现相当，HIV RNA（p>0.24）和CD4⁺计数（p>0.54）均无统计学差异。

血脂代谢变化

短期分析（24个月内）显示，TAF组在总胆固醇（组间差异-6.074 mg/dL，p=0.001）、非高密度脂蛋白胆固醇（组间差异-5.206 mg/dL，p=0.001）、低密度脂蛋白胆固醇（组间差异-3.552 mg/dL，p=0.039）和甘油三酯（组间差异-11.033 mg/dL，p=0.010）方面的升高幅度显著大于TDF组。然而，这种差异在48个月的长期随访中减弱，提示可能存在代谢适应现象。

肾功能参数变化

尽管血肌酐和血磷水平两组间无显著差异（p>0.2），但估算肾小球滤过率(eGFR)在TAF组下降更明显（p<0.001）。研究人员指出，这一发现可能与处方偏倚有关，即临床医生倾向于为基线肾功能较差的患者选择TAF方案，而非TAF本身的肾毒性作用。

骨密度变化

腰椎和股骨颈骨密度在两组间的总体变化无统计学差异（p>0.18）。亚组分析显示，女性患者中TAF组腰椎骨密度斜率变化为0.602，而TDF组为-0.039（组间差异-0.640，p=0.001），提示可能存在性别特异性差异，但这一发现需要进一步验证。

肝脏代谢指标

γ-谷氨酰转移酶(GGT)在24个月时TAF组升高更明显（男性p=0.027，女性p=0.033），但其临床意义尚不明确，需要持续监测。

亚组分析结果

年龄分层分析提示，年轻患者（20-49岁）中TAF组eGFR轨迹可能不同于TDF组（p<0.001），而老年患者（50岁以上）脊柱骨密度保存模式存在差异（p<0.001）。性别分层分析显示，男性肾功能轨迹（p<0.001）和女性骨健康结局可能存在差异。但这些发现均为探索性分析结果，需谨慎解读。

研究结论与讨论

本研究通过混合效应模型分析证实，TAF和TDF在HIV初治患者中具有相当的病毒学疗效和免疫恢复效果，但代谢安全性特征存在差异。TAF与短期血脂升高和eGFR下降相关，而骨密度变化总体相似。这些发现挑战了传统认为TAF在肾脏安全性方面绝对优于TDF的观点，强调了真实世界研究中处方偏倚和混杂因素控制的重要性。

研究的临床意义在于为个体化治疗选择提供了依据：对于有心血管风险因素的患者，TDF可能更合适；而对于有肾脏或骨骼疾病风险的患者，TAF仍是优选方案。特别是考虑到土耳其HIV病例在过去十年中增加三倍的流行病学背景，本研究结果对制定国家治疗指南具有重要参考价值。

然而，研究存在若干局限性：回顾性设计导致无法完全控制混杂因素，特别是缺乏降脂药、抗糖尿病药等 concomitant medications 的系统记录；亚组分析未进行多重检验校正；样本量基于可用数据而非先验计算。这些限制提示当前发现应视为假设生成性质，需要前瞻性随机研究进一步验证。

总之，这项研究通过创新性地应用混合效应模型分析真实世界数据，深化了我们对TAF和TDF长期安全性的理解，为HIV感染者的个体化治疗决策提供了重要科学依据。未来研究应着重于控制混杂因素、建立HIV特异性最小临床重要差异(MCID)，并探索这些代谢差异是否转化为硬临床终点事件。