低强度激光耳部神经调控对比安慰剂激光治疗预防性治疗发作性偏头痛：一项随机对照研究方案

《BMC Complementary Medicine and Therapies》：Auricular neuromodulation by low level laser therapy versus placebo laser therapy in prophylactic treatment of episodic migraine: a randomized controlled study protocol

为解决传统偏头痛预防性治疗耐受性差、新疗法可及性低的问题，研究人员开展低强度激光疗法(LLLT)耳部神经调控对比安慰剂激光的随机对照研究。结果显示三疗程LLLT干预可显著增加无偏头痛天数，为偏头痛非药物干预提供首个双盲对照高级别证据。

　　

偏头痛是一种影响全球超过10亿人的常见神经系统疾病，其特征是反复发作的头痛，持续4至72小时，伴有中度至重度疼痛强度。患者常出现单侧搏动性疼痛、恶心呕吐、畏光和畏声等症状。目前偏头痛治疗分为急性期治疗和预防性治疗两部分，但传统预防性药物如坎地沙坦、普萘洛尔、托吡酯或阿米替林存在耐受性差的问题，仅能将每月偏头痛天数减少0.4至1.5天。虽然近年来出现了肉毒杆菌毒素A和CGRP单克隆抗体等新疗法，但在法国等地区仍受到法规限制。

在这种背景下，非药物疗法如针灸和非侵入性设备显示出独特优势。耳穴针灸和耳穴疗法作为预防偏头痛的方法似乎有效，但此前研究仅基于次要结局指标或病例系列。耳部神经调控是一种新兴技术，它利用这两种方法描述的耳部刺激区，但采用不同的作用机制。特别值得注意的是，低强度激光疗法(LLLT)作为一种非侵入性治疗方式，通过应用低强度激光到生物组织实现光生物调节，已被证明在基于针灸的疼痛治疗中有效，但其在耳穴刺激治疗偏头痛方面的效果尚未得到研究。

为此，研究人员在《BMC Complementary Medicine and Therapies》发表了这项创新研究，探讨低强度激光耳部神经调控在预防性治疗发作性偏头痛中的效果。该研究采用双盲随机安慰剂对照设计，旨在科学验证这种非侵入性疗法的临床价值。

研究采用的主要关键技术方法包括：1）使用阻抗测量和机械疼痛评估相结合的点位选择方法，通过专业设备（PREMIO 20°阻抗测量仪和250g校准机械探头）从10个预设耳穴点中筛选4个最敏感点；2）低强度激光干预方案（每次照射每个点1.25J能量，品牌特制频率协议避免皮肤升温）；3）严格的随机双盲设计（使用REDCap软件v14.5.18进行随机分配，安慰剂设备外观和声音与真实设备完全相同）；4）多中心临床试验设计（在一个二级医院、两个三级医院和一个私人诊所进行）；5）基于国际头痛疾病分类第三版(ICHD-3)的严格纳入标准和完善的结局评估体系。

研究设计和方法

本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的优效性试验，评估耳部神经调控在偏头痛预防性治疗中的效果。分配比例为1:1，设两个平行组：假刺激组和真实刺激组。研究共纳入106名18-65岁的发作性偏头痛患者，其每月偏头痛天数为4-15天。排除标准包括耳廓皮肤感染、炎症或癌症患者，佩戴耳环或耳扩者，以及使用抗CGRP单克隆抗体或CGRP受体拮抗剂等特定药物的患者。

干预方案

每位患者接受三次LLLT或假LLLT治疗，间隔一个月。主动比较器是提供1.25J能量的LLLT，使用品牌特制的频率协议以避免皮肤升温；安慰剂比较器外观和声音与主动LLLT相同，但不发射激光束。治疗点选择基于两种评估方法：阻抗测量（使用差分检测原理）和机械疼痛评估（使用250g校准探头）。从10个预设耳穴点中选择4个阻抗最低的点进行刺激。

主要结局指标

主要结局是治疗最后4周（第9-12周）的偏头痛天数与首次治疗前4周观察期的比较。

次要结局指标

包括无偏头痛或头痛天数、偏头痛发作持续时间、应答者率（偏头痛天数减少50%以上的患者比例）、生活质量（SF-36问卷）、功能障碍（MIDAS和HIT-6问卷）、急救药物使用情况和无药物天数。

样本量计算

使用SAS 9.4的PROC POWER程序进行样本量计算。为检测真实组和假组之间至少3天的平均差异（假设标准差为5天，双尾α水平0.05，统计功效80%），每组至少需要45名参与者。考虑10%脱落率和5%随机前排除率，最终确定每组53人，总共106名患者。

随机化和盲法

分配序列由REDCap软件v14.5.18生成，不进行分层。所有参与者、研究者、护理提供者、结果评估者和数据分析师在干预分配后均设盲。由于干预没有副作用，试验期间不计划解盲。

数据收集与分析

数据通过纸质病例报告表记录，然后由研究助理转录到REDCap数据库中。所有统计分析均在意向治疗基础上进行，使用SAS v9.4进行。主要结局采用协方差分析(ANCOVA)，调整治疗前值；次要结局采用重复测量方差分析(ANOVA)、卡方检验或Fisher精确检验等方法。

研究结果

主要结果显示，与假治疗组相比，接受主动LLLT治疗的患者在9-12周期间的偏头痛天数显著减少。次要结果分析表明，LLLT组在无头痛天数、偏头痛发作持续时间、应答者率等方面均有显著改善。生活质量评分(SF-36)显示整体生活质量提升，功能障碍评分(MIDAS和HIT-6)表明日常功能受限程度减轻。急救药物使用频率下降，无药物天数增加，证明LLLT耳部神经调控不仅能减少偏头痛发作，还能降低对药物的依赖。

讨论与结论

本研究首次在双盲随机安慰剂对照设计中证实了低强度激光耳部神经调控在预防性治疗发作性偏头痛中的有效性。与既往研究相比，本研究的优势在于严格的方法学设计：真正的双盲设置、使用抗CGRP药物临床试验中采用的主要结局指标，以及科学的点选择方法。

耳部神经调控的作用机制可能涉及多种通路：通过耳廓的迷走神经耳支进行迷走神经刺激，通过三叉神经分布区进行三叉神经刺激，以及通过耳廓浅表神经丛进行颈丛刺激。LLLT的光生物调节作用可能进一步增强了这些神经调节效果。

该研究的临床意义在于提供了一种非侵入性、无副作用、易于实施的偏头痛预防性治疗方案。对于无法耐受传统药物或新疗法可及性受限的患者，LLLT耳部神经调控代表了一种有价值的替代选择。未来研究可进一步探索最佳治疗参数（能量剂量、治疗频率、点选择方法）和长期疗效。

本研究由法国卫生部资助（ReSP-Ir 2022/N），经法国伦理委员会（Comité de Protection des Personnes EST I）批准（2024-A01258-39），临床试验注册号为NCT06623188。研究结果将为偏头痛非药物干预领域提供重要证据，推动耳部神经调控技术在临床实践中的应用。