GLP-1R与NPY2R双重激活通过卒中前减重改善糖尿病雄性小鼠卒中后功能恢复的机制研究

《Diabetologia》：Pre-stroke weight loss by glucagon-like peptide 1 receptor and neuropeptide Y receptor Y2 activation improves post-stroke functional recovery in male diabetic mouse models

本研究针对2型糖尿病（T2D）患者卒中后神经功能恢复差的临床难题，首次揭示GLP-1R激动剂司美格鲁肽联合NPY2R激动剂BI8271通过卒中前减重干预，可显著改善糖尿病模型小鼠的卒中后运动功能恢复。该效应独立于血糖调节，且治疗方案的急性神经保护作用为糖尿病合并卒中提供了双重治疗策略，为临床转化奠定重要理论基础。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，2型糖尿病（T2D）患者面临卒中风险倍增且预后极差的严峻挑战。更令人担忧的是，超过90%的T2D患者伴有超重或肥胖，这种代谢紊乱状态会进一步加剧卒中后残疾负担。尽管减肥被证实可改善血糖代谢甚至实现糖尿病缓解，但其对卒中后神经功能恢复的具体影响尚不明确。由于单纯依靠生活方式干预实现长期体重管理极为困难，探索药物减重对卒中预后的改善作用具有重要临床意义。

为破解这一难题，研究团队聚焦于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂司美格鲁肽这一经典降糖药物。该药物除降糖外还具有显著减重效果，并能降低心血管事件风险。然而，其是否通过减重机制改善T2D背景下的卒中恢复仍属未知。研究创新性地引入神经肽Y受体Y2（NPY2R）激动剂BI8271作为协同干预手段，基于前期发现GLP-1R与NPY2R共激活可产生更强减重效应并改善胰岛功能。

本研究通过三项系列实验展开机制探索：首先采用高脂饮食（HFD）喂养C57BL/6J雄性小鼠5个月构建肥胖/T2D模型，随后进行4周药物干预（司美格鲁肽单药、BI8271单药、联合用药及对照），停药2天后实施短暂大脑中动脉闭塞（tMCAO）手术模拟缺血性卒中，通过抓力测试和走廊试验评估4周内的神经功能恢复；其次设立饮食减重对照组，验证减重本身的关键作用；最后通过卒中后急性给药方案，独立评估药物的神经保护效应。

关键研究发现显示，司美格鲁肽单药治疗使体重降低约20%，而联合用药组体重下降达33%，且仅联合治疗组完全逆转高脂饮食诱导的高血糖和胰岛素抵抗。在神经功能恢复方面，联合治疗组表现出最显著的抓力恢复改善（p<0.001），其恢复程度与正常饮食组无统计学差异。走廊试验中，联合治疗组的感觉运动整合恢复效果显著优于单药治疗组（R/L比率差值：联合组0.5 vs 单药组0.4）。

机制层面的重要突破体现在：首先通过体重匹配实验证实功能改善完全依赖于减重效应而非急性血糖调节；其次发现血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平与卒中恢复呈负相关，联合治疗可使其恢复至正常水平；最后证实药物在卒中后急性给药仍能通过独立于代谢调节的神经保护机制，提高NeuN阳性神经元存活数量（p<0.01）。

研究结论明确揭示：GLP-1R/NPY2R激活通过卒中前减重（上游机制）和急性神经保护（下游机制）双重途径改善糖尿病卒中预后。这一发现为临床使用GLP-1R激动剂（已上市）和NPY2R激动剂（临床研发中）的联合应用提供了理论依据，使得T2D患者可能在体重管理、血糖控制和卒中预防方面获得多重收益。

研究的创新性在于首次系统阐明减重与卒中恢复的因果关系，并发现IGF-1作为潜在生物标志物的价值。局限性包括未确定最小有效减重阈值、仅使用雄性小鼠等。未来研究需深入解析减重介导的分子通路及其对神经血管单元的重塑机制。

该成果发表于《Diabetologia》杂志，为糖尿病合并卒中这一重大临床难题提供了全新的预防性治疗策略，有望改变当前以急性期干预为主的传统模式，推动卒中管理向"预防-治疗-康复"一体化模式转变。