心血管疾病与癌症的因果倒置：脂质性状介导的孟德尔随机化研究揭示双向遗传关联

《Hormones & Cancer》：Elucidating the causal triad of cardiovascular disease, cancer, and lipid traits: a bidirectional Mendelian randomization study with genetic mediation analysis

本研究针对心血管疾病(CVD)、癌症与脂质性状间因果关系不明的问题，通过双向孟德尔随机化(MR)结合遗传中介分析，发现CVD与多种癌症存在负向遗传因果关联，脂质性状通过CVD介导影响癌症风险。该研究为揭示三者互作机制提供了遗传学证据，对跨疾病防治策略具有重要启示。

　　

心血管疾病(CVD)和癌症是全球范围内导致死亡的两大主要原因，尽管传统上被视为独立的疾病实体，但流行病学数据显示两者常共存于患者体内。更令人困惑的是，某些观察性研究发现CVD患者罹患癌症的风险更高，而另一些研究却显示癌症幸存者中CVD是非癌症相关死亡的主要原因。这种复杂的关联背后，究竟是共同的危险因素（如肥胖、吸烟）在起作用，还是存在更深层次的生物学联系？脂质代谢作为CVD发生发展的核心环节，同时也在癌症的侵袭和转移中扮演关键角色，是否可能是连接这两类疾病的桥梁？然而，由于观察性研究难以避免混杂因素和反向因果关系的干扰，CVD、癌症与脂质三者之间的因果关系一直悬而未决。

为了解决这一科学难题，Wu等研究人员在《Discover Oncology》上发表了题为"Elucidating the causal triad of cardiovascular disease, cancer, and lipid traits: a bidirectional Mendelian randomization study with genetic mediation analysis"的研究论文。该研究创新性地运用孟德尔随机化(MR)方法，利用大规模基因组数据，首次系统性地揭示了三者之间的遗传因果网络。

研究人员采用多种关键技术方法开展研究：首先从英国生物样本库(UK Biobank)、FinnGen联盟和公开GWAS数据库获取欧洲人群的CVD（稳定型心绞痛、心肌梗死等）、癌症（乳腺癌、肺癌等十大常见癌症）和脂质性状（甘油三酯、高低密度脂蛋白胆固醇等）的汇总数据；通过两样本MR分析（包括逆方差加权(IVW)、加权中位数(WM)等方法）评估双向因果关系；采用多变量MR(MVMR)调整肥胖、血糖等混杂因素；最后通过遗传中介分析探究脂质-CVD-癌症的介导路径。

3.1 CVD对癌症的因果效应

IVW分析显示所有CVD类型均与至少一种癌症存在负向因果关联（P<0.05）。特别是稳定型心绞痛与肺癌、前列腺癌、胃癌和肝癌的负向关联在Bonferroni校正后仍显著（P<0.005）。值得注意的是，所有CVD类型均与肝癌风险呈负相关，而心衰仅与肝癌存在因果关联。

3.2 癌症对CVD的因果效应

反向MR分析发现，除肺癌、前列腺癌和甲状腺癌外，其他癌症均与至少一种CVD存在负向因果关联。结直肠癌与稳定型心绞痛、胃癌与心肌梗死等关联在多重校正后仍显著。MVMR调整抗肿瘤药物靶基因后，肝癌与冠状动脉粥样硬化的负向关联依然稳健。

3.4 脂质对CVD的因果效应

抗动脉粥样硬化脂质HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）和ApoA1（载脂蛋白A1）与CVD风险呈负相关，而致动脉粥样硬化脂质（TC、LDL-C等）均显示正向因果关联。这一发现与临床血脂管理原则高度一致，验证了MR模型的可靠性。

3.5 脂质对癌症的因果效应

大多数致动脉粥样硬化脂质与癌症风险呈负相关，但甘油三酯(TG)与肝癌风险却呈现显著正相关（P<0.005）。多变量MR分析证实TG与肝癌的正向关联独立于其他脂质性状，提示其可能通过独特机制促进肝癌发生。

3.6 中介孟德尔分析

中介分析揭示CVD在脂质-癌症通路中起关键介导作用。心肌梗死几乎完全介导了LDL-C对肝癌的影响（介导比例98.4%），同时介导了TG对胃癌（93.7%）和TC对肝癌（88.7%）的效应。在TG与肝癌的正向关联中，不稳定型心绞痛显著减弱风险效应（介导比例-25.10%）。

该研究的讨论部分深入解析了与传统流行病学发现看似矛盾的结果。作者指出，MR分析反映的是遗传倾向的终生效应，而观察性研究捕捉的是累积的环境暴露和病理状态，这可能是造成差异的主要原因。位于9p21染色体上的MTAP（甲基硫腺苷磷酸化酶）和CDKN2A（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A）等肿瘤抑制基因与动脉粥样硬化共享遗传易感位点，提示可能存在共同的生物学基础。脂肪酸β-氧化等代谢过程在肿瘤微环境和CVD中的双重作用，以及27-羟基胆固醇等脂质代谢物对癌症的双向调控，为解释这些复杂关联提供了分子机制线索。

研究结论强调，这些逆向因果关联应被解读为遗传层面的效应，而非支持CVD可直接作为临床癌症预防策略的证据。从遗传视角看，CVD相关的某些生物学过程可能意外抑制肿瘤发生，这为理解CVD与癌症的复杂相互作用提供了新视角，有望指导针对CVD相关标志物或脂质代谢通路的新型抗癌策略开发。该研究通过遗传学方法揭示了脂质-CVD-癌症三联体的因果架构，为跨疾病防治提供了重要的理论依据。

研究的局限性包括无法对所有癌症进行反向分析、潜在的多效性偏倚以及缺乏按年龄或种族的亚组分析。此外，抗肿瘤药物靶基因仅能部分反映药物对癌症-CVD关系的影响。未来需要在更多样化人群中验证这些发现，并深入探索背后的生物学机制。