循环代谢物与膀胱癌的因果机制：孟德尔随机化与多组学整合研究揭示FOXO等关键通路

《Hormones & Cancer》：Circulating metabolites and bladder cancer: a Mendelian randomization and multi-omics study

本研究针对膀胱癌(BLCA)诊断侵入性强、代谢机制不清的问题，通过双向双样本孟德尔随机化(MR)分析1400种循环代谢物，发现27种与BLCA因果关联的代谢标志物（18种风险因子、9种保护因子），并整合TCGA/GEO转录组数据鉴定出FOXO信号通路、肾素分泌和AGE-RAGE通路在代谢-基因互作中的核心作用，为BLCA代谢靶向治疗提供新策略。

　　

膀胱癌（Bladder Cancer, BLCA）作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其诊断主要依赖侵入性的膀胱镜检查和组织活检，不仅给患者带来痛苦和感染风险，且早期诊断灵敏度有限。尽管基因组学和蛋白质组学已发现部分生物标志物，但其特异性与敏感性仍不足。近年来，代谢组学的发展为肿瘤机制研究提供了新视角——代谢物不仅反映细胞生理状态，更直接参与肿瘤发生发展的调控过程。先前研究表明，葡萄糖代谢相关分子如D-ribose、D-fructose等在BLCA患者中显著升高，但循环代谢物如何通过调控基因表达影响BLCA进展，其因果机制仍未明确。

为解决这一问题，Chang等人在《Discover Oncology》发表了题为“Circulating metabolites and bladder cancer: a Mendelian randomization and multi-omics study”的研究。该工作通过孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法探究循环代谢物与BLCA的因果关系，并结合多组学数据揭示关键代谢-基因互作通路，为BLCA的代谢干预提供了新依据。

研究人员主要采用了几项关键技术方法：首先从GWAS数据库获取BLCA汇总数据（样本包括218,792欧洲裔个体，含1,115病例和217,677对照）及1,400种循环代谢物的遗传数据；接着进行双向双样本MR分析，以逆方差加权（IVW）为主验证因果效应，并通过MR-Egger、加权中位数等方法进行敏感性检验；最后整合TCGA（412肿瘤样本+19正常）和GEO（GSE13507数据集）的转录组数据，通过KEGG通路富集分析和差异基因表达交互验证，构建代谢-基因调控网络。

3.1 Casual effect of circulating metabolites on BLCA

研究通过IVW方法筛选出27种与BLCA显著因果关联的代谢物标志物，包括18种代谢物水平和9种代谢物比值。其中12种代谢物水平如棕榈酰肉碱（Palmitoylcarnitine）、N4-乙酰胞苷（N4-acetylcytidine）、乙酰乙酸（Acetoacetate）等被确定为风险因子，6种如阿拉伯糖酸（Arabonate）、1,2-二亚油酰甘油磷酸乙醇胺（1,2-dilinoleoyl-GPE）等为保护因子。代谢物比值中，天冬氨酸/天冬酰胺比值、ADP/甘油酸比值等6种与风险正相关，而瓜氨酸/二甲基精氨酸比值、AMP/色氨酸比值等3种显示保护作用。

3.2 Sensitivity分析

所有27种代谢物标志物的多效性检验（MR-Egger截距测试）和异质性分析（Cochran’s Q检验）均无显著意义（p>0.05），且留一法敏感性分析显示因果估计稳定，排除了单个SNP的偏倚影响。

3.3 Reverse MR between circulating metabolites and BLCA

反向MR分析中，以BLCA为暴露、代谢物为结局，未发现BLCA对代谢物的因果效应（所有方法p>0.05），证实了代谢物对BLCA影响的单向因果性。

3.4 Pathway enrichment analyses

代谢物通路富集分析得到20个KEGG ID和41条显著通路，主要涉及癌症中央碳代谢。从TCGA和GEO差异表达基因中分别识别出4,968和1,571个基因，富集通路聚焦于细胞周期和肌细胞骨架调控。交叉分析发现三条共同通路：FOXO信号通路（hsa04068）、肾素分泌（hsa04924）和糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路（hsa04933）。通过通路可视化整合，研究阐明这些通路中代谢物（如葡萄糖、ADP/AMP）与差异基因（如SLC2A4、PRKAA2、ADCY5）的交互作用机制——例如葡萄糖通过SLC2A4促进糖酵解/TCA循环/氧化磷酸化，诱导ROS生成并上调FOXO1表达，进而调控细胞周期与凋亡；ADP/AMP通过调控ADCY5-cAMP信号影响肾素分泌，参与肿瘤血管生成与免疫抑制。

该研究通过MR和多组学整合分析，首次系统验证循环代谢物与BLCA的因果关联，发现27种潜在代谢标志物及FOXO、肾素分泌和AGE-RAGE三条核心通路。这些通路不仅揭示了代谢重编程与基因表达互作在BLCA进展中的作用，也为开发代谢靶向治疗（如调节线粒体脂肪酸氧化、酮体代谢或mRNA修饰）提供了新方向。尽管研究存在局限性（如样本限于欧洲人群、未进行湿实验验证），但其整合遗传学与转录组学的策略为BLCA精准医学提供了重要理论依据。